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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析
　临床肿瘤学杂志２０１４年６月第１９卷第６期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６　
·５１７·
ｉｍａｂｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｅ９０ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗｅｒｅｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ８２ｃａｓｅｓ（９１ １％）ａｎｄｄｅａｔｈｉｎ６０ｃａｓｅｓ（６６ ７％）．ｔｈｅｒａｐｙ，ｍＰＦＳｗａｓ９ １ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ２７ ６ｍｏｎｔｈｓ．ＩｎｓｅｃｏｎｄｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍＰＦＳｗａｓ７ ７ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ１４ ５ｍｏｎｔｈ．
ＴｈｅｍｅｄｉａｎＰＦＳ（ｍＰＦＳ）ｗａｓ７ ８ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍｅｄｉａｎＯＳ（ｍＯＳ）ｗａｓ２２ ５ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｐｌｕｓｃｈｅｍｏ?ｉｎｔｈｉｒｄｌｉｎｅｍＰＦＳｗａｓ２ ９ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ６ ７ｍｏｎｔｈｓ．Ｕｎｉｖａｒｉａｔｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒ，ｅａｒｌｙｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｗｅｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏＰＦＳａｎｄＯＳｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｓｃｏｐｅｗａｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＯＳｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．ＵｓｉｎｇｔｈｅＣｏｘｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｈａｚａｒｄｓｍｏｄｅｌｔｏａｎａｌｙｓｉｓｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｌｏｃａ?ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｍａｉｎｌｙｗｅｒｅｄｉａｒｒｈｅａ，ｎａｕｓｅａ，ｖｏｍｉｔｉｎｇ，ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｆｔｅｒｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｔｒｅａｔ?ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃａｎｇｅｔｇｒｅａｔｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｃａｎｂｅｔｏｌｅｒａｔｅｄ．Ｔｈｅｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｍｉｇｈｔｂｅｔｈｅｐｒｅｄｉｃ?ｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｏｆｍＣＲＣ．
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　　【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】　Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ；　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；　Ｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　约有２５％的结直肠癌患者初诊时已发生局部和远处转移。针对此类患者的治疗策略主要是以奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶为主的联合化疗为中心的综合治疗，其中双药联合的有效率始终徘徊５０％以上［３］，但因毒副作用大，耐受性差，限制了临床应用。
随着肿瘤研究进入分子靶向时代，给肿瘤的治疗带来新的希望。西妥昔单抗是一种人／鼠嵌合型ｌｇＧ单克隆抗体，它特异性靶向于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ），从而阻止配体与ＥＧＦＲ的结合，抑制癌细胞的增殖、转移、并促进其凋亡。目前已被美国ＦＤＡ及中国ＳＦＤＡ正式批准用于Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期结直肠癌的治疗［４］。近年来ＣＲＹＳＴＡＬ等多项研究证实在一线、二线治疗中西妥昔单抗与化疗联合均结直肠癌中Ｋ?Ｒａｓ野生型约为６０％，其中仅４０％～可提高患者的有效率，并延长其生存期［５］。然而，５３％的患者可在西妥昔单抗的治疗中获益［６］，除Ｋ?Ｒａｓ外，是否存在其他因素影响西妥昔单抗疗效，目前尚不清楚。本研究回顾性分析我院西妥昔单抗联合化疗治疗Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期转移性结直肠癌患者的临床资料，总结西妥昔单抗在各线治疗中的疗效和安全性，探讨可能影响西妥昔单抗联合化疗疗效的因素及与预后相关的因素。１　资料与方法
于１０％～４０％［１?２］，而三药联合虽可将有效率提高至
转移灶，且有至少一处可测量评价的靶病灶的病例，临床病例资料记录完整。预计生存期＞３个月；ＥＣＯＧ评分０～２分；心肺、肝肾、骨髓、凝血功能无明显异常；签署知情同意书；所有患者Ｋ?Ｒａｓ基因检测（１２、１３、６１位点）均为野生型，接受西妥昔单抗联合化学治疗至少２～３个周期（２周方案３个周期，３周方案２个周期）。出现下列情况之一者终止治疗：疾病进展、出现不能耐受的不良事件、死亡。记录患者一般情况：包括年龄、性别、原发肿瘤部位、病理分化程度、转移灶部位、转移灶范围、西妥昔单１ ２　治疗方法　西妥昔单抗（爱必妥，默克雪兰诺有限公司产品）首次剂量为４００ｍｇ／ｍ２，输注输注６０ｍｉｎ。治疗前预防性抗过敏处理。联合化疗方案主要包括：（１）含伊立替康为基础的方案，包括ＦＯＬＦＩＲＩ（伊立替康１８０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴，第１～２天；氟尿嘧啶２００ｍｇ／ｍ２静脉注射，第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８小时，２周为１个周期）；ＸＥＬＩＲＩ（伊立替康２５０ｍｇ／ｍ２静滴，第１天；卡培他滨片８５０～１２５０ｍｇ／ｍ２口服２／日第１～１４天；３周为１周期）；单药ＣＰＴ?１１（伊立替康１２５ｍｇ／ｍ２静滴３０～９０ｍｉｎ，第１、８天；３周为１周期）。（２）含奥沙利铂为基础的方案，包含ＦＯＬＦＯＸ４（奥沙利铂８５ｍｇ／ｍ２静滴第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴第１～２天；氟尿嘧啶４００ｍｇ／ｍ２静脉注射第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８ｈ，２周为１卡培他滨片８５０～１０００ｍｇ／ｍ２，口服，第１～１４天；３周期），ＸＥＬＯＸ（奥沙利铂１３０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；抗使用线程，联合化疗方案、治疗时间、不良反应等。
１２０ｍｉｎ，此后每周２５０ｍｇ／ｍ２或每２周５００ｍｇ／ｍ２，
１ １　一般资料　收集２００７年５月至２０１２年５月中国人民解放军总医院经病理组织学确诊为结直肠腺癌或黏液腺癌，通过ＣＴ或ＭＲＩ检查证实存在
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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析_基础医学_医药卫生_专业资料。? 516? 201 4年 6月第 1 9卷第 6期 Chinese Clinical Oncologv,...结论 : 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案 治疗 K-Ras基 因野生型转移 性结 直肠癌近期疗效显著 , 毒副反应较单 用FOLFIRI 方案无明显增加 , 患者可以耐受。 ...K-ras 基因突变率为 P=39%(95% CI: 37%~44%); K-ras 野生型和突变型...突变状态与西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直 肠癌的疗效进行分析,研究结果显示K...西妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗k-ras野生型结直肠癌肝转移临床疗效观察_基础医学_医药卫生_专业资料。中华临床 医 师杂 志f 电子 版)201 3年1O 月第 7卷第...西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效分析_临床医学_医药卫生_专业资料。同等...Scorpions ARMS),检测K-RAS 基因12、13密码子突变;K-RAS野生型检测结果图示见...等.西妥昔单抗治疗进展性结直肠癌的疗效与KRAS基因...亚组分析发现支持治疗组中KRAS突变型和野生型的OS、...HartmannJ1r,eta1.K-RASstatus and efficacy...西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案——...对0例KRAS野生型患者的分析发 现,FLOX联合西妥...但对K R A S 突变型患者,西 妥昔单抗 联合 ...西妥昔单抗联合化疗-线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌疗效观察(R)医学论坛网-网聚医学的力量
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西妥昔单抗联合化疗-线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌疗效观察
&&&&&&&&&　　近期，解放军总医院肿瘤内一科研究人员发表论文，旨在观察西妥昔单抗联合化疗一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌的临床疗效及安全性。研究指出，西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌患者，其疗效不劣于西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。两组不良反应无明显差异，值得临床推广。该文发表在2015年第06期《解放军医学院学报》杂志上。 　　回顾性分析2008年2月-2
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　　近期，解放军总医院肿瘤内一科研究人员发表论文，旨在观察联合化疗一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌的临床疗效及安全性。研究指出，西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌患者，其疗效不劣于西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。两组不良反应无明显差异，值得临床推广。该文发表在2015年第06期《解放军医学院学报》杂志上。
　　回顾性分析2008年2月-2014年7月我院收治的98例经病理学证实的K-RAS基因野生型晚期结直肠癌患者的临床资料，其中44例应用西妥昔单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOx）或奥沙利铂+卡培他滨（xFLOx）方案，54例应用西妥昔单抗联合伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治疗。每例至少接受2个周期以上化疗，每6周进行疗效评价，按照实体瘤客观疗效评价标准1.1版评价疗效。
　　98例均可进行疗效评价。其中西妥昔单抗联合奥沙利铂组完全缓解（complete&response，CR）2.27%，部分缓解（partial&response，PR）63.64%、病情稳定（stable&disease，SD）25%、病情进展（progression&disease，PD）9.09%；西妥昔单抗联合FOLFIRI组CR&O、PR&40.74%、SD&44.45%、PD&14.81%；两组客观缓解率（objective&response&rate，ORR）（65.91%vs&40.74%，P=0.013）差异有统计学意义，疾病控制率（disease&control&rate，DCR）（90.91%vs85.19%，P=0.390）及中位无进展生存期（progression-free&survival，PFS）（8.4个月vs&7.7个月，P=0.580）差异无统计学意义。
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& 结直肠癌靶向治疗
王敬源医生信息页
结直肠癌靶向治疗
&&&&文章来源： 发布时间：
&&& 近年来，随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入，靶向药物已成为结目前，结直肠癌领域常用的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点，和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，具体包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。贝伐珠单抗　贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体。2004年一项Ⅲ期临床研究表明，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）可显著延长患者生存期（20.3个月对15.6月，P=0.00003）。基于此项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。2006年TREE研究显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌，患者生存期达23.7个月，显著长于对照组的18.2 个月。2007年Ⅲ期E 3200研究表明，贝伐珠单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗结直肠癌可显著改善总生存（OS，12.9个月对10.8个月，P=0.0011）。这些研究表明，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的方案，都可显著延长患者生存期。联合贝伐珠单抗治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括胃肠穿孔（发生率约为2%）和伤口愈合不良。因此，对于围手术期患者，联合贝伐珠单抗治疗时须慎重，在手术前后一般须停药4周以上。西妥昔单抗　西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。2007年一项Ⅲ期研究显示，对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌证的结直肠癌患者，西妥昔单抗单药较最佳支持治疗显著延长患者生存期（6.1个月对4.9个月），并可改善生活质量（P＜0.05）。Ⅱ期OPUS研究中期结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗mCRC可进一步提高有效率。Ⅲ期CRYSTAL研究中期结果显示，西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康（FOLFIRI）一线治疗mCRC，可显著延长患者无进展生存（PFS）期。由此可见，西妥昔单抗联合化疗药物一线治疗结直肠癌亦有明显益处。西妥昔单抗三线、二线直至一线治疗的数据均显示出其治疗结直肠癌的疗效优势。ACORBAT研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX能使结直肠癌患者的中位OS延长至30个月。另外，西妥昔单抗治疗的不良反应轻微，过敏反应可通过抗过敏处理来预防。特征性反应痤疮样皮疹虽发生率较高，但患者可耐受。更重要的是，患者发生皮疹的程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。帕尼单抗　帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，其与EGFR的高度亲和性与西妥昔单抗类似。已有Ⅲ期研究证实，与最佳支持治疗相比，单药帕尼单抗二线治疗晚期结肠癌可显著改善患者PFS。另有Ⅲ期研究证实，帕尼单抗联合FOLFOX一线治疗晚期结直肠癌可延长患者PFS。靶向药物疗效预测与个体化治疗　KRAS突变型患者无法从抗EGFR抗体治疗中获益，对这部分患者的治疗研究必然成为新的研究热点。同时，即使是KRAS野生型患者，也非100%从抗EGFR抗体治疗中获益，这也必将成为继续研究的问题。KRAS基因KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性使结直肠癌的治疗真正进入了个体化治疗时代。KRAS蛋白为EGFR信号通路下游区小分子G蛋白。KRAS基因突变可使该通路异常活化，从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前，KRAS基因的突变检测主要集中在密码子12和13。在西方结直肠癌患者人群中，KRAS突变型约占40%，在中国该比例约为35%~40%。2008年一项研究显示，对于KRAS野生型患者，与最佳支持治疗相比，西妥昔单抗单药治疗可显著延长患者OS（9.5个月对4.8个月，P＜0.001）,但KRAS突变型患者却未能从中获益。在OPUS研究中，对于KRAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗组较单纯FOLFOX组的PFS显著延长（7.7个月对7.2个月），但联合组KRAS突变型患者的PFS甚至劣于单纯化疗组（5.5个月对8.6个月）。CRYSTAL研究亦显示，对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗组较单纯FOLFIRI组的PFS有所延长，但KRAS突变型患者的PFS未明显延长。另外，有关KRAS基因突变状态和帕尼单抗疗效的研究也证实，联合帕尼单抗治疗对KRAS野生型患者的疗效优于KRAS突变型患者。目前，关于KRAS基因突变状态对抗EGFR单抗疗效影响的机制尚不清楚，但可以肯定的是，抗EGFR单抗的疗效限于KRAS野生型患者。其他生物标志物　EGFR胞内主要信号传导通路包括2条。1条是与细胞增殖相关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路，另1条是与细胞存活、活动相关的PI3K-PTEN-AKT通路（见图）。KRAS基因突变状态可影响抗EGFR抗体疗效，但这只能解释约40%KRAS突变型患者接受抗EGFR抗体治疗无效，另有30%~40%患者虽为KRAS野生型，但仍治疗无效。因此，在进行KRAS基因研究的同时，针对BRAF、PI3K和PTEN基因与抗EGFR抗体疗效的研究也在进行。一项回顾性研究显示，79例KRAS野生型结直肠癌患者接受抗EGFR抗体治疗，其中BRAF突变型患者11例，无1例抗EGFR治疗有效，而BRAF野生型中有效者为22/68例，PFS和OS均长于突变型患者。尚待解决的问题针对不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效是否优于单药治疗？靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用如何？多靶点药物联合　针对EGFR和VEGF的两类靶向药物在结直肠癌治疗中均显示出了良好疗效，是否可将两类靶向药物联合？联合的疗效是否优于单药？起初的一些Ⅱ期临床研究显示，联合治疗的疗效不错，但随后的Ⅲ期临床试验结果改变了这种预期。无论西妥昔单抗还是帕尼单抗，与化疗＋贝伐珠单抗方案联合一线治疗mCRC，均显示疗效无明显提高而毒性增加。辅助治疗　靶向药物一线治疗mCRC的良好疗效，使其在结直肠癌辅助化疗中的尝试成为可能。但2009年NSABP-C08研究却得出了令人失望的结果。该研究纳入2672例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌术后患者，并将其随机分为mFOLFOX6组或mFOLFOX6联合贝伐珠单抗组。结果显示，联合组早期结肠癌患者的3年无病生存期（DFS，HR=0.89，P=0.15）未见改善，且高血压、疼痛、蛋白尿和手术创口并发症的不良反应发生率明显高于单纯化疗组（P＜0.001）。因此，目前不推荐将靶向药物应用于辅助治疗。类似的辅助治疗研究AVANT（比较FOLFOX4、FOLFOX+贝伐珠单抗和XELOX+贝伐珠单抗的疗效）和PETACC 8（FOLFOX±西妥昔单抗）正在进行中，期待其结果能为靶向药物在结肠癌辅助治疗中的作用给出答案。（来源：中国医学论坛报）
给王敬源医生留言：
给王敬源医生的留言列表
&&&&jia0997oli1&& 00:00
提问：常年 便秘
所患疾病：
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：我母亲50岁，常年便秘，肚子胀，几乎一个月排一次便。曾经治疗情况和效果：想得到怎样的帮助：
医生回复：&&&&&&&& 00:00
1、建议行结肠镜检查排除器质性病变。
2、需要了解患者既往用药情况。
3、建议到正规医院治疗便秘。
&&&&qqwsc19wee&& 00:00
提问：我该做什么检查
所患疾病：
肛壁里有一园硬物
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：我的肛齿线下有一硬园物沿肛肠壁里可摸到长1cm园柱，在几个肛肠医院检查有好几个说法，，
该做什么检查 谢谢曾经治疗情况和效果：3年前发现时是黄豆粒大小 现在有花生米大小，肛肠科医生有的说不管他，有说切除它想得到怎样的帮助：我现在该怎么办
医生回复：&&&&&&&& 00:00
从图片看，为局限性感染（有脓栓），既往应当有肛门疼痛的病史，似乎合并有陈旧性肛裂，现在很可能有皮下瘘，紫色的肿物内也有可能血栓。总之疾病较局限，应当不复杂，但需要及时手术治疗，药物治疗不会理想。
&&&&aillengeenan&& 00:00
提问：混合痔手术后1个星期人非常难受
所患疾病：
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：混合痔，肛乳头肥大
十一期间在中佑肛肠医院手术曾经治疗情况和效果：想得到怎样的帮助：现在已经1个星期，感觉肛门很涨，有下垂感，潮湿，流水，疼痛
医生回复：&&&&&&&& 00:00
口服三金片，金玄痔科熏洗散温水冲洗液（建议多加水）或温水坐浴肛门部及会阴部或许有效。
&&&&ainiuniing&& 00:00
提问：做了肛肠手术怎么会流黄水
所患疾病：
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：6月份就屁股疼，以为是上火就吃消炎降火药，直到10月份还是没有好，就在医院做了检查说是肛裂也有内痔，在医院做了手术曾经治疗情况和效果：吃了药做了手术现在屁股在流黄水想得到怎样的帮助：想知道一下 流黄水是怎么一回事？
医生回复：&&&&&&&& 00:00
如果疼痛不严重并且局部没有红肿的话，应当是正常的创面渗液，会随着创面的愈合而逐渐消失（大约需要20天—30天）。
建议传过图片来看看方能诊断清楚。
&&&&mrsgg99hyp&& 00:00
提问：肛门疼痛该怎么治
所患疾病：
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：解大便时肛门外翻露出手指大三颗肉粒，潮湿疼痛感强烈，曾经治疗情况和效果：在当地医院割的混合痔6月份，想得到怎样的帮助：这是什么病该怎么治
医生回复：&&&&&&&& 00:00
应当还是痔疮，肛瘘的话一般在肛周有硬结，或是有肛周肿痛流脓的病史，最好能发个图片看看，或是到我们医院就诊。我平时现在济宁市第一人民医院消化病医院四楼办公（原济宁市清华医院病房楼，太白楼中路11号，现在是人民医院肛肠科及消化科的病房所在地）。手机：.
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患者 ajiyy18n87 给留言
提问：我儿子今年16岁，有时会经常鼻出血，有什么治疗的好办法？
患者 cmthang2009 给留言
提问：20岁学生，过敏性鼻炎吃什么药有效
提问：“下咽癌”，如何治疗，急急急！！!
已开通网上诊室同专业医生
该院同科室医生
副主任医师
副主任医师
副主任医师
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　　　　在中国结直肠癌发病率、死亡率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位，每年近 10 万患者死于结直肠癌，且死亡率逐年增加，近 2/3 的患者发现时已有淋巴结或远处转移，晚期转移患者 5 年生存率&10%，如何有效改善转移性结直肠癌患者的预后是亟待解决问题，近年来的分子靶向联合化疗治疗明显提高了晚期结直肠癌患者的生存期。靶向药物主要包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂。其中 EGFR 抑制剂是联合放疗的理想药物。60%~80%结直肠癌细胞表达 EGFR，而 EGFR 与生存期负相关。针对晚期结直肠癌的分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗已被批准用于临床。　　(1) 西妥昔单抗作为 EGFR 代表药物，西妥昔单抗可与表皮生长因子受体(EGFR)胞外区域特异性结合，使 EGFR 表达下降，进而阻断酪氨酸激酶磷酸化及相关细胞内信号转导途径;抑制 EGFR 信号通路下游的 RAS/RAF/MEK/ERK 或者 PI3K/PTEN/AKT 信号通路来抑制肿瘤细胞的生长增殖。在晚期结直肠癌中的单药作为二线、三线治疗仍有一定的有效率。　　联合化疗药物一线治疗晚期直肠癌 II 期临床研究证实西妥昔单抗联合 FOLFIRI 的疗效明显优于 FOLFIRI 46.9% vs 38.7%。　　西妥昔单抗治疗的有效性受其下游基因 K-RAS 状态的影响，K-RAS 基因状态有2 类型，野生型和突变型。野生型的 KRAS 基因受上游的 EGFR 信号调控。突变型，K-RAS 蛋白处于持续活化状态，不受上游 EGFR 信号影响。因此即使应用 EGFR 拮抗剂阻断了 EGFR 信号转导，但突变的 K-RAS 不受影响仍然可以使下游信号活化，肿瘤细胞可以继续增殖和生长。因此只有野生型 K-RAS 基因的患者才能从 EGFR 的治疗中获益，而突变型的患者则不能。　　近些年来，已发表的 CRYSTAL、OPUS 和 CELIM 等随机研究显示，K-RAS 基因野生型者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大，在 2009 年美国临床肿瘤学会(ASCO)上更新的 CELIM 研究进一步支持了 KRAS 野生型者可以从抗 EGFR 治疗中获益。2007 年及 2008 年多项Ⅲ期临床研究的回顾性分析也显示，西妥昔单抗或帕尼单抗无论单药或联合化疗仅对 K-RAS 基因野生型的结直肠癌患者有效。 K-RAS 基因已成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物。　　目前在欧美等发达国家，K-RAS 基因检测已经成为大肠癌患者治疗前必做的常规检查，K-RAS 基因检测可以筛选出对抗 EGFR 靶向药物治疗有效的大肠癌患者，实现肿瘤病人的个体化治疗，从而达到良好的预后。早期检测 K-RAS 还可以通过该基因的状态了解到病人的复发转移风险，为将来选择最佳治疗做好准备。多个大样本临床试验评估了 K-RAS 突变对西妥昔单抗疗效的影响。　　例如一项国际Ⅲ期临床研究在 K-RAS 野生型患者中，与单纯支持治疗相比，使用西妥昔单抗治疗可显著改善总生存期(9.5 月 vs 4.8 月)和无进展生存期(3.7 月 vs 1.9 月)。在 K-RAS 突变型患者中，西妥昔单抗治疗组和单纯支持治疗组的总生存期(4.5 月 vs 4.6 月)和无进展生存期 (均为 1.8 月)无显著差异。另一 II 期临床试验(OPUS 试验) ，探讨西妥昔单抗联合 FOLFOX 一线治疗中 K-RAS 基因突变与疗效的关系。337 例 EGFR 阳性的转移性结直肠癌初治患者中，233 例检测 K-RAS 基因其中 134 例(58%)为野生型，99 例(42%)为突变型。野生型患者西妥昔单抗联合 FOLFOX 的有效率和 PFS 分别为 61%和 7.7 个月，单用 FOLFOX 方案分别为 37%和 7.2 月;K-RAS 基因突变型患者西妥昔单抗联合 FOLFOX 的有效率和 PFS 分别为 33%和 5.5 个月，单用 FOLFOX 方案分别为 49%和 8.6 个月。该研究显示对 KRAS 野生型患者一线西妥昔单抗联合 FOLFOX 治疗能获得良好的疗效，而 K-RAS 突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。NCCN 已提出：　　1) 所有转移性结直肠癌患者都应检测 K-RAS 基因状态;　　2) 只有 K-RAS 野生型患者才建议接受 EGFR 抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。晚期大肠癌患者不能进行 K-RAS 基因检测或者 K-RAS 基因突变型患者首先应该考虑抗血管内皮生长因子(VEGF)药物贝伐单抗治疗。　　(2) 贝伐单抗一种重组的入源化、人鼠嵌合抗 VEGF 的单克隆体抗体，贝伐单抗结合 VEGF 能够阻断血管发生信号的级联反应。在结直肠癌中约有 50%以上患者肿瘤的 VEGF 表达阳性而在正常结直肠黏膜上皮和良性肿瘤中到几乎无表达。大量的临床试验证实贝伐单抗联合基础化疗药物能改善晚期结直肠癌患者的预后，并且 OS 和 PFS 均优于单独基础化疗药物。贝伐单抗用于化疗、西妥昔单抗治疗失败后的晚期大肠癌患者，仍然能够收到较好的疗效。　　(3) 瑞格非尼是第一个被证实可用于治疗 mCRC (转移性晚期结直肠癌)的小分子多激酶抑制剂，即使对于已接受过多种规范治疗，包括靶向治疗后仍出现病情进展的难治性 mCRC 患者，经瑞格非尼治疗后仍有可能取得生存获益，对于 K-RAS 基因突变型患者，瑞格非尼被证实同样具有抗肿瘤作用。无论在 I、 II、III 期临床研究均显示强大的抗肿瘤活性，日本学者 Sunakawa 等还证实了瑞格非尼在亚裔 mCRC 患者中的药物可耐受性和抗肿瘤活性。
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