结直肠癌靶向药物汇总_新闻中心_海得康海外新特药
　　目前结直肠癌靶向治疗药物多种，现对FDA批准的药物进行归纳：　　1.EGFR 信号传导通路为靶点　　EGFR 信号传导通路重要基因，包括 BRAF、KRAS、NRAS、PI3KCA，研究发现
EGFR 信号通路在结直肠癌形成中具有重要作用，70% 以上的结直肠癌患者存在 EGFR 过表达。该通路基因突变对于进一步提高抗 EGFR
单抗疗效也有一定的预测作用。　　西妥昔单抗和帕尼单抗与 EGFR
有较强的亲和力，干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管生成。已批准应用于复发转移性结直肠癌的治疗。　　2.VEGF为靶点　　肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素。研究者通过抑制血管生成而起到抗肿瘤的作用。这过程中主要的信号传导系统为VEGF-VEGFR信号通路。其中VEGF能刺激酪氨酸磷酸化，通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA，使蛋白失活，从而表达其活性。　　目前适用于结直肠癌的抗血管生成药物有Aflibercept
(阿柏西普)、贝伐珠单抗、Ramucirumab (雷莫芦单抗)。　　Nintedanib是一种血管激酶抑制剂，可以阻止前血管生成受体酪氨酸激酶（包括PDGFR、FGFR和VEGFR1/2/3）。2014年美国FDA批准了该药用于治疗特发性肺纤维化。2016
ESMO大会公布LUME-colon
1是首个将Nintedanib用于治疗无效（包括化疗和生物治疗）转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究。该试验结果显示，对于标准治疗无效的转移性结直肠癌，Nintedanib可改善患者的无进展生存期，但总生存期无帮助。　　Regorafenib
(瑞戈非尼)，是一种口服型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)，目前唯一一个用于结直肠癌的小分子激酶抑制剂。该药具有抗血管生成的作用，2012年9月FDA批准Stivarga用于治疗转移性结直肠癌。证据基于CORRECT的III期临床试验结果，服用Regorafenib病人组的中位总生存期为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，生存期增加了29%。除了总生存期改善外，中位无进展生存期以及疾病控制率也得到改善。　　3.免疫靶向　　mCRC一度被认为是免疫治疗不敏感的肿瘤。因为之前多种研究发现，抗PD-1/PD-L1
在mCRC中的治疗多以失败告终，mCRC 患者仅个别人对治疗有反应。治疗效果远不如其他实体肿瘤如黑色素瘤，肾癌和非小细胞肺癌等。　　近年研究发现，MMR 状态可能与抗 PD-1
免疫治疗有关。Pembrolizumab是一种人源化的单克隆抗体，阻断PD-1及其配体（PD-L1/L2），激活T淋巴细胞以杀伤肿瘤细胞。在一项pembrolizumab的II期临床试验表明，携带MMR蛋白缺陷的转移性胆管癌、小肠癌或子宫内膜癌患者有临床响应。对于MSI-H非结直肠癌来说，可能有pembrolizumab获益提示。2015年11月，FDA授予Pembrolizumab突破性疗法认定，其有希望作为一种潜在疗法用于MSI-H转移性结直肠癌的治疗。此次申请是基于5项开放标签、多队列多部位肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，这些研究探索Pembrolizumab在MSI-H肿瘤中的活性。　　4.炎症信号因子为靶点　　MABp1是一种靶向白介素1α的新型人源化单克隆抗体。白介素1α是肿瘤微环境中重要的炎症信号因子，由肿瘤细胞、浸润性白细胞或间质细胞过度表达，参与了肿瘤发生、发展过程中多种代谢途径。基于白介素1α在肿瘤中的作用，针对这一靶点开发抗体药物在控制肿瘤和改善患者身体状态方面具有潜在的价值。　　Lancet
Oncology杂志发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的MABp1治疗晚期结直肠癌的Ⅲ期临床研究，纳入的患者为转移性或不可切除的结直肠癌，对奥沙利铂和伊立替康耐药。将患者按2:1随机分配进MABp1治疗或安慰剂。MABp1
7.5mg/kg静脉给药，每两周一次共8周。随机化后，MABp1组207例，安慰剂组102例。两组中，达到主要终点的患者分别有68例（33%）和19例（19%）。　　治疗8周后，MABp1组患者死亡17例（8%），安慰剂组死亡11例（11%），但两组均无治疗相关死亡。MABp1组的严重不良事件发生率与安慰剂组无明显差异（23%
vs 32%）。MABp1可能会在晚期结直肠癌治疗中发挥一定的作用。
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结直肠癌靶向药物进入全国11个省市地区医保
阅读提要：值此第23届全国肿瘤防治宣传周之际，在CSCO·默克结直肠癌项目沟通会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的杨林教授和北京肿瘤医院消化肿瘤内科的李燕教授就结直肠癌的精准治疗和靶向治疗药物进入医保的重要意义做了详细的介绍。
据最新发布的2017中国城市癌症最新数据报告显示，在我国结直肠癌的发病率排名第四，死亡率排名第五，且发病率和死亡率在逐年攀升，因此，提高结直肠癌的诊疗水平，实施精准有效的治疗方式备受关注。值此第23届全国肿瘤防治宣传周之际，在CSCO&默克结直肠癌项目沟通会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的杨林教授和北京肿瘤医院消化肿瘤内科的李燕教授就结直肠癌的精准治疗和靶向治疗药物进入医保的重要意义做了详细的介绍。
我国结直肠癌发病率逐年攀升，精准治疗备受关注
结直肠癌是全球第三大常见癌症，预计每年新增病例136万多例。我国结直肠癌的发病率约为0.27&，死亡率约为0.13&，并呈年轻化趋势。之所以会呈现如此高的情况，这与近年来人们的生活方式改变、慢性感染、环境污染、精神压力和心理失衡、人口结构老龄化等因素有关。但由于相关防治意识的薄弱，导致患者早期诊断率低，许多患者发现时往往已是晚期，错过了最佳治疗时间，在给患者家庭带来严重经济负担的同时，也导致了死亡率的上升。而且25%的结直肠癌患者在确诊时，就已出现癌细胞扩散。循证医学证据表明结直肠癌患者存在个体性差异，只有实施个体化医疗，针对不同病人选择适合他们的药物，才能提高治愈率和病人的生活质量。如今，晚期结直肠癌的治疗已经进入了个体化治疗时代。RAS基因检测帮助实现个体化治疗这一目标。
RAS基因检测是一种确定转移性结直肠癌肿瘤基因的简便方法，帮助医生为患者选择最适当的靶向疗法。根据肿瘤情况和个体差异制定的个性化治疗方案，可显著提高患者的临床疗效。患者可以通过基因检测技术，确定遗传类型，在所有转移性结直肠癌患者中，约50%的患者肿瘤为RAS野生型。TAILOR等众多研究表明西妥昔单抗联合标准化疗可以为RAS野生型患者带来显著生存获益。
我国结直肠癌靶向药物进入医保，减轻患者经济负担
在治疗前，RAS基因检测为野生型的转移性结直肠癌患者，通常建议在初始治疗时选择西妥昔单抗，这样可使该类患者生存获益最大化。但是靶向药物往往治疗费用比较高，治疗时给个人和家庭带来了巨大的经济负担。但是可喜的是，目前西妥昔单抗已经陆续在全国11个省市、地区进入大病医保范围，按时间顺序依次为西藏、江苏(南通)，珠海、内蒙、青岛、浙江、东莞、佛山、山东、上海、成都。这些地区的患者全年可以获得几万至几十万金额不等的报销。同时，符合条件的患者，还可获得中华慈善总会相应慈善援助项目的资助。这些举措不仅可以大大减轻患者的经济负担，而且在不降低生活质量的同时，使患者获得更优的治疗方案，延长患者的生命。
据悉，目前治疗晚期结直肠癌的靶向药物西妥昔单抗已经纳入2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围，期望在将来的某一刻实现全民医保。(李桂兰)
参考文献：
1.Chen WQ, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2017 Jan 23;39(1):60-66.
2.Van Cutsem,等.肿瘤学年鉴. 2010年;21(增刊5):v 93-7.
3.Heinemann V,等.欧洲癌症大会. 2013;摘要编号:LBA17.
4.Folprecht G,等.柳叶刀肿瘤. -47.
5.Van Cutsem,等.临床肿瘤学杂志. ):3518.
2017 NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer, v1.
（责任编辑：孙欢 ）
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