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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析
　临床肿瘤学杂志２０１４年６月第１９卷第６期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６　
·５１７·
ｉｍａｂｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｅ９０ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗｅｒｅｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ８２ｃａｓｅｓ（９１ １％）ａｎｄｄｅａｔｈｉｎ６０ｃａｓｅｓ（６６ ７％）．ｔｈｅｒａｐｙ，ｍＰＦＳｗａｓ９ １ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ２７ ６ｍｏｎｔｈｓ．ＩｎｓｅｃｏｎｄｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍＰＦＳｗａｓ７ ７ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ１４ ５ｍｏｎｔｈ．
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　　【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】　Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ；　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；　Ｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　约有２５％的结直肠癌患者初诊时已发生局部和远处转移。针对此类患者的治疗策略主要是以奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶为主的联合化疗为中心的综合治疗，其中双药联合的有效率始终徘徊５０％以上［３］，但因毒副作用大，耐受性差，限制了临床应用。
随着肿瘤研究进入分子靶向时代，给肿瘤的治疗带来新的希望。西妥昔单抗是一种人／鼠嵌合型ｌｇＧ单克隆抗体，它特异性靶向于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ），从而阻止配体与ＥＧＦＲ的结合，抑制癌细胞的增殖、转移、并促进其凋亡。目前已被美国ＦＤＡ及中国ＳＦＤＡ正式批准用于Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期结直肠癌的治疗［４］。近年来ＣＲＹＳＴＡＬ等多项研究证实在一线、二线治疗中西妥昔单抗与化疗联合均结直肠癌中Ｋ?Ｒａｓ野生型约为６０％，其中仅４０％～可提高患者的有效率，并延长其生存期［５］。然而，５３％的患者可在西妥昔单抗的治疗中获益［６］，除Ｋ?Ｒａｓ外，是否存在其他因素影响西妥昔单抗疗效，目前尚不清楚。本研究回顾性分析我院西妥昔单抗联合化疗治疗Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期转移性结直肠癌患者的临床资料，总结西妥昔单抗在各线治疗中的疗效和安全性，探讨可能影响西妥昔单抗联合化疗疗效的因素及与预后相关的因素。１　资料与方法
于１０％～４０％［１?２］，而三药联合虽可将有效率提高至
转移灶，且有至少一处可测量评价的靶病灶的病例，临床病例资料记录完整。预计生存期＞３个月；ＥＣＯＧ评分０～２分；心肺、肝肾、骨髓、凝血功能无明显异常；签署知情同意书；所有患者Ｋ?Ｒａｓ基因检测（１２、１３、６１位点）均为野生型，接受西妥昔单抗联合化学治疗至少２～３个周期（２周方案３个周期，３周方案２个周期）。出现下列情况之一者终止治疗：疾病进展、出现不能耐受的不良事件、死亡。记录患者一般情况：包括年龄、性别、原发肿瘤部位、病理分化程度、转移灶部位、转移灶范围、西妥昔单１ ２　治疗方法　西妥昔单抗（爱必妥，默克雪兰诺有限公司产品）首次剂量为４００ｍｇ／ｍ２，输注输注６０ｍｉｎ。治疗前预防性抗过敏处理。联合化疗方案主要包括：（１）含伊立替康为基础的方案，包括ＦＯＬＦＩＲＩ（伊立替康１８０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴，第１～２天；氟尿嘧啶２００ｍｇ／ｍ２静脉注射，第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８小时，２周为１个周期）；ＸＥＬＩＲＩ（伊立替康２５０ｍｇ／ｍ２静滴，第１天；卡培他滨片８５０～１２５０ｍｇ／ｍ２口服２／日第１～１４天；３周为１周期）；单药ＣＰＴ?１１（伊立替康１２５ｍｇ／ｍ２静滴３０～９０ｍｉｎ，第１、８天；３周为１周期）。（２）含奥沙利铂为基础的方案，包含ＦＯＬＦＯＸ４（奥沙利铂８５ｍｇ／ｍ２静滴第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴第１～２天；氟尿嘧啶４００ｍｇ／ｍ２静脉注射第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８ｈ，２周为１卡培他滨片８５０～１０００ｍｇ／ｍ２，口服，第１～１４天；３周期），ＸＥＬＯＸ（奥沙利铂１３０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；抗使用线程，联合化疗方案、治疗时间、不良反应等。
１２０ｍｉｎ，此后每周２５０ｍｇ／ｍ２或每２周５００ｍｇ／ｍ２，
１ １　一般资料　收集２００７年５月至２０１２年５月中国人民解放军总医院经病理组织学确诊为结直肠腺癌或黏液腺癌，通过ＣＴ或ＭＲＩ检查证实存在
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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析_基础医学_医药卫生_专业资料。? 516? 201 4年 6月第 1 9卷第 6期 Chinese Clinical Oncologv,...结论 : 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案 治疗 K-Ras基 因野生型转移 性结 直肠癌近期疗效显著 , 毒副反应较单 用FOLFIRI 方案无明显增加 , 患者可以耐受。 ...K-ras 基因突变率为 P=39%(95% CI: 37%~44%); K-ras 野生型和突变型...突变状态与西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直 肠癌的疗效进行分析,研究结果显示K...西妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗k-ras野生型结直肠癌肝转移临床疗效观察_基础医学_医药卫生_专业资料。中华临床 医 师杂 志f 电子 版)201 3年1O 月第 7卷第...西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效分析_临床医学_医药卫生_专业资料。同等...Scorpions ARMS),检测K-RAS 基因12、13密码子突变;K-RAS野生型检测结果图示见...等.西妥昔单抗治疗进展性结直肠癌的疗效与KRAS基因...亚组分析发现支持治疗组中KRAS突变型和野生型的OS、...HartmannJ1r,eta1.K-RASstatus and efficacy...西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案——...对0例KRAS野生型患者的分析发 现,FLOX联合西妥...但对K R A S 突变型患者,西 妥昔单抗 联合 ...会议特别报道
RAS野生型结直肠癌靶向治疗选择的思考
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作者：安广宇
结直肠肿瘤是消化系统常见的恶性肿瘤之一。靶向药物的出现为晚期结直肠肿瘤患者的治疗带来了新的希望。以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物在晚期结直肠肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。在2014年ESMO年会上，与会专家公布了靶向治疗的一些最新进展，其中一项重要的结果就是探讨对于RAS野生型晚期患者一线治疗选择抗EGFR还是抗VEGF治疗的优化问题。&结直肠肿瘤是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，每年约有136,000新发确诊病例，并且在男性和女性中的发病率均处于恶性肿瘤的第三位。在我国，随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变和人口的老龄化，结直肠肿瘤发病率明显提高，年发病增长率为4.2‰，已达到甚至超过西方发达国家的平均水平，并且患者年龄呈年轻化趋势。大部分患者早期没有症状，超过75%的患者确诊时已属于晚期。目前的治疗主要是以手术为主放化疗结合的综合治疗，然而晚期患者多失去了根治性手术切除肿瘤的机会，化疗本身的不良反应较大，严重影响了患者的生活质量。近年来，随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，针对细胞受体、血管生成等作用的分子靶向治疗为晚期患者带来新的希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期。目前已批准用于晚期的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单克隆抗体，代表药物为西妥昔单抗；以及以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的单克隆抗体，代表药物是贝伐珠单抗。EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶家族成员之一，也被称为HER-1或ErbB-1，在多种实体肿瘤中异常表达和激活。其配体通过与EGFR胞外结合域结合启动多条胞内信号转导通路，如：EGFR-RAS-RAF-MAPK、EGFR-PI3K-AKT-mTOR和EGFR-JAK-STAT等，参与细胞增殖、分化、凋亡等重要过程。西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，可高选择性地与EGFR结合从而抑制EGFR介导的细胞内信号转导。帕尼单抗是一种针对EGFR靶点的全人源化的单克隆抗体。这两种药物均作用于EGFR及其下游的信号转导通路，通过促进细胞周期阻滞和细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用，因此二者均已获得美国FDA批准用于KRAS野生型晚期的一线和跨线治疗。根据肿瘤分子特点选择抗EGFR单抗治疗非常重要。最初的研究关注EGFR阳性肿瘤，但现在已经明确，由免疫组化判定的EGFR阳性并不是预后相关的标志物。使用抗EGFR药物的有效性受到下游信号通路中多种基因表达的影响。RAS基因就是其中之一。RAS基因家族包含KRAS、HRAS、NRAS，有35%～45%的患者伴有编码KRAS基因的突变，最常见的突变方式是点突变，突变位点主要在2号外显子的第12、13密码子，二者约占90%。最近证据显示突变检测应当扩展到其他更多的RAS突变类型，包括KAS外显子3密码子59，61，外显子4的密码子117和146以及NRAS的外显子2、3、4。点突变使RAS基因激活，影响其编码蛋白的G蛋白结合域，导致内在GTP酶持续激化，使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活，从而引起细胞发生异常的生物学行为。因此已有大量的文献报道，抗EGFR单克隆抗体的活性仅限于RAS野生型肿瘤，不只是KRAS野生型肿瘤。应用抗EGFR单克隆抗体可以显著提高RAS野生型晚期患者的总生存时间（OS），在西妥昔单抗或帕尼单抗或联合含伊立替康或含奥沙利铂方案时都已经得到证实。但对于存在RAS基因突变的患者使用抗EGFR药物治疗不敏感甚至对患者有害，尤其当联合奥沙利铂时，因此推荐所有晚期患者均应进行RAS基因型检测。贝伐珠单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强血管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤的生长。贝伐珠单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于晚期的一线和二线治疗。本次ESMO年会关注的焦点之一就是对于RAS野生型转移性患者一线治疗选择抗EGFR还是抗VEGF,将该领域中最重要的两个“头对头”研究美国的CALGB/SWOG80405和德国的FIRE-3进行比较。&1、CALGB/SWOG80405研究该研究是一项在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS为主要研究终点、头对头比较化疗联合西妥昔单抗与化疗联合贝伐珠单抗的多中心、开放、随机对照III期临床研究。研究共纳入1137例KRAS12/13密码子野生型mCRC初治患者，其中578例进入化疗联合西妥昔单抗组，559例进入化疗联合贝伐珠单抗组。2014年ASCO会议上公布了对于KRAS野生型的患者贝伐珠单抗对比西妥昔单抗两组的疗效分别为PFS:10.8&vs&10.4,&HR=1.04，P=0.55；OS:29.9&vs&29.，HR=0.925，P=0.34，两种方案疗效相似，但数据分析结果只是针对KRAS12/13密码子野生型的患者。本次ESMO会议公布了全RAS野生型患者的分析数据。在1137意向治疗人群中，RAS可分析人群共670例，最终有621例检测到RAS状态，占55%。采用BEAMing法对KRAS和NRAS的第2、3、4外显子上的12、13、59、61、117和146共12个密码子进行检测，野生型的截断值为1%。共有95例检测到RAS突变，占15.3%，突变位点分布于除NRAS第4外显子以外的其他所有密码子，其中最常见的是KRAS第4外显子占5.9%，其次是NRAS第3外显子占4.2%，NRAS第2外显子占2.3%和KRAS第3外显子占1.8%，其中还检测到1.8%患者具有KRAS第2外显子突变。研究结果显示：526例RAS全野生型患者中，接受贝伐珠单抗治疗组有256人，接受西妥昔单抗治疗组有270人，两组相比较，疗效结果分别是ORR:53.8%vs&68.6%,P&0.01;&PFS:11.3vs11.4,&HR=1.1,P=0.31;&OS:&31.3&vs32,HR=0.9,P=0.4。其中FOLFOX为化疗基础的390例，贝伐珠单抗对比西妥昔单抗两组的疗效分别为PFS:11.&vs&11.3,&HR=1.1,&P=0.3;&OS:&29&vs&32.5,&HR=0.86,&P=0.2。FOLFIRI为化疗基础的136例，贝伐珠单抗对比西妥昔单抗两组的疗效分别为PFS:11.9&vs&12.7,&HR=1.1,&P=0.7;&OS:&35.2&vs&32,&HR=1.1,&P=0.7。KRAS野生型但RAS检测为突变型的95例患者，贝伐珠单抗对比西妥昔单抗两组OS：22.3&vs&28.7（HR=0.74,&P=0.21）。综上研究结果显示：在RAS野生型的患者，一线化疗联合贝伐珠单抗或者西妥昔单抗，均获得了超过30个月的生存期，所有mCRC患者在确诊是均应检测RAS基因状态。无论联合FOLFOX或是FOLFIRI，两个靶向药物的OS相似，由于不同基础化疗方案的结果没有达到显著性差异，因此不能认为达到优效性。2、FIRE-3研究FIRE-3研究是一项随机III期多中心临床试验，比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗KRAS野生型晚期患者的疗效。研究者同样深度分析了KRAS外显子2未突变的野生型患者，进一步检测KRAS（外显子2、3、4），NRAS（外显子2、3、4）和BRAF（V600E）突变，以及PIK3CA突变（外显子9、20）和Akt突变。共入组592例，能完成独立影像学评估的有493例，其中RAS状态可评估并检测为野生型的有400例患者，330例患者能进行独立影像学评估,以ORR为研究的主要终点。本次ESMO会议公布了全RAS野生型患者的分析数据。在592例KRAS野生型患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI与贝伐珠单抗联合FOLFIRI相比，ORR:62%&vs&58%，HR=1.18，P=0.183；独立委员会评估的493例中ORR分别为66.5%&vs&55.6%，HR=1.58，P=0.016。在400例全RAS野生型患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI与贝伐珠单抗联合FOLFIRI相比，ORR:65.3%&vs&58.7%，HR=1.33，P=0.18；PFS:&10.3&vs&10.2,&HR=0.97,P=0.77;&OS:&33.1&vs&25&,HR=0.697,P=0.例可进行独立评估的全RAS野生型患者ORR分别为72%&vs&56.1%，HR=2.01，P=0.0003。由于ORR判断带有一定的主观性，因此作为主要研究终点时，国际惯例一般都要求进行独立委员会评估，独立委员会进行评估往往更加严格，本次经过独立评估的ORR结果比预期良好，达到了显著地统计学差异。研究排除了多个RAS位点突变对结果造成的干扰，确定了更可能从西妥昔单抗中获益的人群。研究结果提示对于RAS全野生型的患者，优先使用抗EGFR治疗相对有益。最近研究显示：并非所有对于靶向治疗不敏感的转移性都是由RAS突变造成的，研究者发现了其他如BRAF等基因的突变是RAS野生型转移性靶向治疗的新的预后标志。一项整合各随机临床试验的大于5000例患者进行荟萃分析结果显示，约有42%患者具有KRAS突变，11%患者具有其他RAS位点突变（包括KRAS外显子3和4，NRAS突变），7%患者具有BRAF突变，在所有转移性中全RAS及BRAF突变患者约占60%，同时RAS突变与BRAF突变互相排斥。一项CRYSTAL/OPUS汇总分析显示，无论是应用单独化疗或者化疗联合西妥昔单抗治疗，与BRAF野生型相比，存在BRAF突变的患者生存期短较（OS:24.8&vs&14,1),提示BRAF突变是预后不良的因素之一。目前多认为BRAF仅是预后因素，而非明确的疗效预测因子。TRIBE试验为BRAF突变患者提供了治疗选择，与FOLFIRI联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗能使患者获益（OS:31&vs&25.8，HR=0.79)，提示三药化疗联合贝伐珠单抗治疗可能是BRAF突变患者一个不错的选择。&结语&随着分子生物学的快速发展并在医学领域中的延伸应用，多种参与发生发展的重要基因已能够检测。对于晚期结直肠肿瘤患者，靶向治疗正发挥着重要的作用。多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明，针对EGFR通路的抗EGFR单克隆抗体和针对VEGF通路的贝伐珠单抗为代表的两类靶向药物应用于晚期患者，可以延长患者的生存期，并且表现出了良好的耐受性。抗EGFR单抗可以通过RAS基因筛选，排除了50%左右的无效人群，使得治疗更具有目标性，而对于抗VEGF治疗，目前没有发现一个有效的疗效预测标志物。对于RAS野生型晚期患者治疗方案的选择，更过的倾向于关注基于生物标志物个体化治疗。随着检测技术的进步，检测敏感度不断提高，近年来研究者更多地关注KRAS、NRAS、BRAF、PI3K等一系列基因的筛查，使得晚期患者接受靶向治疗获益逐步增多。因此，在RAS基因突变状态逐渐被明确为抗EGFR单抗疗效预测因子后，其他有价值的预测指标有待于进一步探索。相信在不久的将来，更多的分子生物学信息应用于临床，将会使晚期的靶向治疗更加合理，为患者带来更大益处和希望。
　　　　　　大肠癌分为结肠癌和直肠癌。其中，结肠癌包含盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性肿瘤；直肠癌包含直肠和肛管的恶性肿瘤。结肠癌分左半结肠癌和右半结肠癌，右半结肠癌包含盲肠、升结肠和近端2/3横结肠的恶性肿瘤；左半结肠癌包含远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。2017版NCCN指南根据肿瘤原发部位来限定抗EGFR靶向治疗的应用。对于右半结肠的一线靶向药物选择，即使RAS野生型也不推荐EGFR抑制剂西妥昔单抗，贝伐单抗和西妥昔单抗是左半结肠癌一线靶向药物的选择，西妥昔单抗效果可能更优。造成左右结肠癌治疗差异的主要原因是左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型(CIMP+)、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。&目前结直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、直肠癌患者行新辅助放射治疗以及III、IV期或高风险的II期结肠癌行辅助化疗。5-Fu/LV联合奥沙利铂(FOLFOX)方案是可切除III期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。FOLFOX方案适用于高危II期的结肠癌，不适合用于预后良好和低危的II期结肠癌。Lynch综合征是DNA错配(MMR)基因(MLH1，MSH2、MSH6、PMS2)发生胚系突变的结果。II期患者中若提示DNA错配基因修复蛋白(MMR)表达缺失或高度微卫星不稳定(MSI-H)是预后良好的标志，说明该部分患者不能从单药氟尿嘧啶辅助化疗中获益，甚至起反作用。遗传性结直肠癌主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。&遗传性结直肠癌分别为遗传性非息肉病性结肠癌和家族性腺瘤性结肠息肉病这两种常染色体遗传疾病。不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变(PMID:440753)，腺瘤的进展常伴随KRAS基因的激活以及P53抑癌基因的表达抑制。KRAS基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗效果很差(PMID:)。晚期结直肠癌患者为RAS突变型，不能从表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗中获益，可以从血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗中获益(PMID:)；BRAF基因突变型晚期结直肠癌患者，在疾病发展迅速、预后不理想，患者身体可以耐受的前提下，推荐采用贝伐珠单抗联合三药化疗的方案(PMID:)。&2017版NCCN指南在可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药。ESMO指南推荐对于预后很差的技术上“可切除”晚期结直肠癌，术前新辅助治疗不排除靶向药物。2017版NCCN指南中将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体(PD-1)单抗帕姆单抗(Pembrolizumab)和纳武单抗(Nivolumab)推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期直结肠癌的末线治疗。&截至日，FDA批准的结直肠癌治疗的靶向药物有西妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和帕尼单抗。ErbituxErbitux(爱必妥)通用名西妥昔单抗，靶向于表皮生长因子受体，是一种人和鼠嵌合的抗体，FDA批准爱必妥用于KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌(PMID:)；头颈部鳞状细胞癌的治疗。美国FDA批准西妥昔单抗用于与放疗联合治疗头颈部局部或区域晚期鳞状细胞癌；与以5-氟尿嘧啶和铂类为基础的治疗联合治疗头颈部局部复发性或转移性鳞状细胞癌；治疗以铂类为基础的治疗后再进展的头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌；与FOLFIRI方案的一线治疗联合治疗K-Ras野生型、表达EGFR的转移性结直肠癌(PMID:)；与伊利替康联合治疗K-Ras野生型、表达EGFR的且伊立替康为基础的化疗难治的转移性结直肠癌(PMID:)；作为单药治疗K-Ras野生型、表达EGFR的且对以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗无效或对伊立替康不能耐受的转移性结直肠癌患者。西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂，在正常细胞和肿瘤细胞中它可与表皮生长因子受体特异性结合，竞争性抑制表皮生长因子(EGF)和其他配体的结合，如转化生长因子-α。CFDA批准用于治疗KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌(PMID:)。BevacizumabBevacizumab通用名贝伐珠单抗，是一种人源化单抗，靶向于血管内皮生长因子A (VEGF-A)的单抗隆抗体，其通过抑制血管生成而起到抗肿瘤的作用。FDA批准贝伐珠单抗用于顽固、复发或转移性宫颈癌；转移性结直肠癌(PMID: )；既往治疗后进展的胶质母细胞瘤；不可切除、局部晚期、复发或转移的非鳞状非小细胞肺癌；铂类耐药、复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌；转移性肾细胞癌的治疗。美国FDA批准贝伐珠单抗用于作为一线或二线治疗，以静脉注射5-氟尿嘧啶的化疗为基础联合治疗转移性结直肠癌；作为二线治疗，以氟尿嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂的化疗为基础联合治疗既往接受过含贝伐珠单抗的一线治疗方案但疾病仍有进展的转移性结直肠癌患者；作为一线治疗，与含卡铂和紫杉醇的化疗联合治疗不可切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状非小细胞肺癌患者；作为一种单药治疗既往治疗后疾病仍有进展的成人胶质母细胞瘤患者；与干扰素α联合治疗转移性肾细胞癌；与紫杉醇-顺铂或紫杉醇-拓扑替康联合治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌；与紫杉醇-脂质体阿霉素或紫杉醇-拓扑替康联合治疗铂类耐药的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。贝伐珠单抗可结合VEGF并预防VEGF在内皮细胞表面与它的受体相互作用。CFDA批准用于转移性结直肠癌；晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的治疗。ZaltrapZaltrap通用名Aflibercept(阿柏西普)，是一种重组蛋白，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)与其受体相结合，从而起到抑制血管生成的作用。FDA批准阿柏西普的临床适应症为使用含有奥沙利铂方案治疗后出现耐药或疾病进展的转移性结直肠癌。该适应症的批准是基于名为“VELOUR”的III期临床试验的结果(PMID:)。美国FDA批准阿柏西普与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康(FOLFIRI)联合治疗转移性结直肠癌患者(MCRC)，该患者必须是对含奥沙利铂化疗方案耐药或治疗后疾病进展。阿柏西普作为一个可溶性受体，可与人类VEGF-A、VEGF-B和PlGF结合，从而抑制其细胞上同源受体的结合和活化。StivargaStivarga通用名Regorafenib(瑞戈非尼)，是一种口服型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)，具有抗血管生成的作用，FDA批准瑞戈非尼用于转移性结直肠癌；局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤的治疗。该适应症的批准是基于名为“CORRECT”的III期临床试验(NCT)。美国FDA批准瑞戈非尼用于治疗此前已接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，如果KRAS为野生型则接受过抗EGFR治疗的转移性结直肠癌(CRC)患者(PMID:)；此前已接受过伊马替尼、舒尼替尼治疗的局部晚期、不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。瑞戈非尼是多种膜结合以及胞内激酶抑制剂，能够抑制RET、VEGFR、KIT、PDGFR、FGFR、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAF V600E、SAPK2和PTK5。CyramzaCyramza通用名Ramucirumab(雷莫芦单抗)是一种靶向于血管表皮生长因子受体2 (VEGFR2)的全人源单克隆抗体，雷莫芦单抗是一种人类血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)拮抗剂，其作用机制是抑制肿瘤组织的血管生成。FDA批准雷莫芦单抗用于转移性结直肠癌；晚期胃癌或胃-食管交界腺癌；转移性非小细胞肺癌。该适应症的批准是基于名为“RAISE”的III期临床试验。美国FDA批准雷莫芦单抗作为单药或联合紫杉醇治疗之前接受过含氟嘧啶或铂类药物化疗但疾病进展的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的患者；联合多西他赛治疗铂类化疗进展的转移性非小细胞肺癌(如果携带EGFR或ALK变异，先进行FDA批准的抗EGFR或抗ALK治疗)；联合FOLFIRI方案，治疗既往接受过贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗但疾病进展的转移性结直肠癌患者。VectibixVectibix通用名Panitumumab(帕尼单抗)是一种靶向于表皮生长因子受体的全人源单克隆抗体。帕尼单抗是一种表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂。FDA批准帕尼单抗用于治疗KRAS基因野生型(外显子2)转移性结直肠癌(mCRC)。该适应症的批准是基于名为“PRIME”和“ASPECCT”的III期临床试验的结果。美国FDA批准帕尼单抗用于治疗KRAS基因野生型(外显子2)转移性结直肠癌(mCRC)(PMID:)：与奥沙利铂，亚叶酸钙，氟尿嘧啶方案联合作为一线治疗；作为一种单药对含氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗后疾病仍有进展的患者进行治疗。
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