难溶于水的亲脂性成分溶于亲水性有机溶剂是为什么？

点击联系发帖人 时间：2022-05-09 11:10

下列哪一种不是亲水性有机溶剂

第3章中药化学成分与药效物质基础第1节-第2节习题3

1、洋金花为茄科植物毛曼陀罗和白曼陀罗的花，为重要中药。现代药理研究表明，洋金花中的莨菪碱及其外消旋体阿托品有解痉镇痛、解救有机磷中毒和散瞳作用；东莨菪碱除具有莨菪碱的生理活性外，还有镇静、麻醉作用。

<1> 、洋金花主要化学成分为莨菪烷类生物碱，莨菪碱的外消旋体是

【答案解析】莨菪碱的外消旋体是阿托品。

<2> 、洋金花食用过量或误食易致中毒，其中毒的机制主要是

【答案解析】洋金花在临床应用中应注意的问题：食用过量或误食易致中毒，少儿较为多见。其中毒机制主要为M-胆碱反应。对周围神经表现为抑制副交感神经功能作用，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制，也可影响呼吸及温度调节中枢。

2、生物碱可按植物来源、生源途径和基本母核的结构类型等分类，目前较新的分类方法是按生源途径结合化学结构类型分类。生物碱的种类繁多，结构复杂，主要要求掌握以下五种基本母核类型生物碱的结构特征：吡啶类生物碱、莨菪烷类生物碱、异喹啉生物碱、吲哚类生物碱、有机胺类生物碱。

<1> 、罂粟中的吗啡属于哪一类生物碱

【答案解析】罂粟中的吗啡属于吗啡烷类生物碱，也属于异喹啉生物碱。

<2> 、利血平属于哪一类生物碱

【答案解析】单萜吲哚类：这类生物碱的结构较复杂，如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。属于大类中的吲哚类生物碱。

<3> 、能发生铜络盐显色反应，具有收缩血管、兴奋中枢神经作用的是

【答案解析】铜络盐反应：在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂，随即加氢氧化钠试剂呈碱性，溶液呈蓝紫色，再加乙醚振摇分层，乙醚层为紫红色，水层为蓝色。药理实验表明，麻黄碱有收缩血管、兴奋中枢神经作用。

3、患者，男，25岁，近期头晕目眩、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛，经诊断是风热上攻、肺胃热盛所致，处以黄连上清丸，组成为黄连、黄芩、黄柏（酒炒）、石膏、栀子（姜制）、酒大黄、连翘、菊花、荆芥穗、白芷、炒蔓荆子、川芎、防风、薄荷、旋覆花、桔梗、甘草。具有散风清热，泻火止痛的功效。

<1> 、处方中，含有环烯醚萜苷的药物是

【答案解析】栀子中所含有的栀子苷属于C-4位上有取代基的环烯醚萜苷。

<2> 、下列不属于酒黄柏炮制作用的是

A、用于热壅上焦诸证及热在血分

B、借酒升腾之力，引药上行，清血分湿热

C、多用于阴虚发热，骨蒸劳热，盗汗

【答案解析】酒黄柏可降低苦寒之性，免伤脾阳，并借酒升腾之力，引药上行，清血分湿热。用于热壅上焦诸证及热在血分。

<3> 、处方中，断面不平坦，横切面可见放射状裂隙，皮部类白色，形成层环棕色，木部淡黄白色的是

【答案解析】桔梗呈圆柱形或略呈纺锤形，下部渐细，有的有分枝，略扭曲。表面白色或淡黄白色，不去外皮的表面黄棕色至灰棕色，具纵扭皱沟，并有横长的皮孔样斑痕及支根痕，上部有横纹。有的顶端有较短的根茎或不明显，其上有数个半月形根茎。质脆，断面不平坦，横切面可见放射状裂隙，皮部类白色，形成层环棕色，木部淡黄白色。气微、味微甜后稍苦。

【答案解析】石膏为硫酸盐类矿物硬石膏族石膏。主含含水硫酸钙（CaSO4·2H2O）。

1、与极性有关的概念有

【答案解析】所谓极性乃是一种抽象概念，用以表示分子中电荷不对称的程度，并大体上与偶极矩、极化度及介电常数等概念相对应。

2、根据物质分子大小差别进行分离的方法是

【答案解析】中药化学成分分子大小各异，分子量从几十到几百万，故也可据此进行分离。常用的有透析法、凝胶过滤法、超滤法、超速离心法等。

膜分离法：在常压下，选择性的使溶剂和小分子物质通过透析膜，大分子不能通过，以达到分离纯化的目的，从本质上讲它是一种溶液相的分子筛作用。

3、下列关于洗脱液选择说法正确的是

A、3％～5％碱溶液洗，可洗下黄酮、有机酸、酚性物质和氨基酸

B、10％酸溶液洗，可洗下生物碱、氨基酸

C、丙酮洗，可洗下亲水性成分

D、70％乙醇洗，洗脱液中主要为皂苷

E、30％乙醇不会洗下大量的黄酮类化合物

【正确答案】 ABDE

洗脱液的选择：洗脱液可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、不同浓度的酸碱液等。根据吸附作用的强弱可选择不同的洗脱液或不同浓度的同一溶剂对各类成分进行粗分。其一般方法如下：①用适量水洗，洗下单糖、鞣质、低聚糖、多糖等极性物质，用薄层色谱检识，防止极性大的皂苷被洗下；②70％乙醇洗，洗脱液中主要为皂苷，但也含有酚性物质、糖类及少量黄酮，实验证明30％乙醇不会洗下大量的黄酮类化合物；③3％～5％碱溶液洗，可洗下黄酮、有机酸、酚性物质和氨基酸；④10％酸溶液洗，可洗下生物碱、氨基酸；⑤丙酮洗，可洗下中性亲脂性成分。

4、影响大孔树脂吸附的主要因素有

【答案解析】影响吸附的因素：大孔吸附树脂本身的性质是重要的影响因素之一，如：比表面积、表面电性、能否与化合物形成氢键等。

5、在反相硅胶色谱中，与硅胶键合的烃基种类有

【答案解析】常用反相硅胶薄层及柱色谱的填料系将普通硅胶经下列方式进行化学修饰，键合上长度不同的烃基（R）、形成亲油表面而成。

根据烃基（-R）长度为乙基（-C2H5）还是辛基（-C8H17）或十八烷基（-C18H37），分别命名为RP-2、RP-8及RP-18。

6、反相色谱填料常选择的键合相是

【答案解析】考察反相色谱填料。

常用反相硅胶薄层及柱色谱的填料是指普通硅胶上键合长度不同的烃基（-R），形成亲油表面。烃基（-R）主要有乙基（-C2H5）、辛基（-C8H17）和十八烷基（-C18H37）。

7、在中药化学结构测定中最常用的色谱有

【正确答案】 ABCD

【答案解析】最常用的光谱是红外光谱（IR），最常用的色谱是薄层色谱（TLC）、气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）和毛细管电泳（CE），近来又出现了X射线粉末衍射指纹图谱。

8、可用于化合物的纯度测定的方法有

【答案解析】纯度检查的方法很多，如检查有无均匀一致的晶形，有无明确、敏锐的熔点等。最常应用的是各种色谱方法包括：气相色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。

9、中药化学研究内容包括

【答案解析】中药化学是运用现代科学理论与方法研究中药中化学成分的一门学科。其研究内容包括各类中药化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。

10、适用于水蒸气蒸馏法提取的成分需满足的条件

【答案解析】水蒸气蒸馏法适用于具有挥发性的，能随水蒸气蒸馏而不被破坏，且难溶或不溶于水的成分的提取。即：

11、可以在超临界流体萃取法中作为超临界流体物质的有

【答案解析】可作为超临界流体的物质很多，如二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等，其中以二氧化碳最为常用。

12、用溶剂法提取中药材的有效成分，常用的方法有

【答案解析】从药材中提取化学成分的方法有溶剂法、水蒸气蒸馏法及升华法等。

用溶剂法提取中药材的有效成分，常用的方法有浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续回流提取法、超声提取法和超临界萃取法等。

13、下列属于性能较好的夹带剂的是

【正确答案】 ABDE

【答案解析】一般，具有很好溶解性能的溶剂，也往往是很好的夹带剂，如甲醇、乙醇、丙酮和乙腈等。

14、超声波提取法是采用超声波辅助溶剂进行提取，其特点为

A、超声波产生高速、强烈的空化效应和搅拌作用

B、破坏有效成分的结构

C、破坏植物药材的细胞，使溶剂渗透到药材细胞中

D、缩短提取时间，提高提取率

E、延长提取时间，提高提取率

超声提取法是采用超声波辅助溶剂进行提取的方法。超声波是一种弹性机械振动波，它是指传播的振动频率在弹性介质中高达20kHz的一种机械波。由于超声波可产生高速、强烈的空化效应和搅拌作用，因此能破坏植物药材的细胞，使提取溶剂能渗透到药材的细胞中，从而加速药材中的有效成分溶解于溶媒中，提高有效成分的提取率。超声波提取不会改变有效成分的化学结构，并可缩短提取时间，提高提取效率，为有效成分的提取常用方法之一。

15、主要成分为生物碱的常用中药材包括

【答案解析】洋金花主要化学成分为莨菪烷类生物碱，由莨菪醇类和芳香族有机酸结合生成的一元酯类化合物。乌头和附子主要含二萜类生物碱，属于四环或五环二萜类衍生物。马钱子成熟种子中生物碱含量为1.5％～5％，主要生物碱是士的宁（又称番木鳖碱）和马钱子碱，还含少量的10余种其他吲哚类生物碱。大黄和虎杖中主要是蒽醌类化合物。

16、在洋金花有效成分中，具有邻位环氧基、产生空间位阻而使其碱性减弱的生物碱是

【答案解析】本题考查了洋金花所含生物碱主要成分的碱性与结构的关系。洋金花所含的生物碱主要是莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱和N-去甲莨菪碱。其中莨菪碱碱性最强；东莨菪碱和樟柳碱由于6，7位氧环立体效应的影响，碱性较弱；山莨菪碱分子中6位羟基的立体效应影响较东莨菪碱小，碱性介于二者之间。

17、氧化苦参碱的结构特点是

A、是苦参碱的N氧化物

C、具有喹喏里西啶结构

【答案解析】碱性：苦参中所含生物碱均有两个氮原子，一个为叔胺氮（1位氮），呈碱性；另一个为酰胺氮（16位氮），几乎不显碱性，所以它们只相当于一元碱。但这类生物碱都是喹喏里西啶的衍生物，由两个哌啶环骈合而成，呈叔胺状态的氮原子处于骈合环之间，立体效应影响较小，所以苦参碱和氧化苦参碱的碱性较强。

18、中药酸水提取液中，能与雷氏铵盐产生沉淀的成分是

【正确答案】 ABDE

【答案解析】应该注意的是，少数生物碱不与一般的生物碱沉淀试剂反应，如麻黄碱、吗啡、咖啡碱等需用其他检识反应鉴别。而植物的酸水提取液中常含有蛋白质、多肽、氨基酸、鞣质等一些非生物碱类成分，它们也能与生物碱沉淀试剂作用产生沉淀，同时，大多数中药的提取液颜色较深，影响结果的观察。

19、以下具有水溶性的化合物是

【正确答案】 ABDE

【答案解析】亲水性生物碱

（1）季铵型生物碱：这类生物碱为离子型化合物，易溶于水和酸水，可溶于甲醇、乙醇及正丁醇等极性较大的有机溶剂，难溶于亲脂性有机溶剂。

（2）含N-氧化物结构的生物碱：这类生物碱具配位键结构，可溶于水，如氧化苦参碱。

（3）小分子生物碱：少数分子较小而碱性较强的生物碱，既可溶于水，也可溶于三氯甲烷，如麻黄碱、烟碱等。

（4）酰胺类生物碱：由于酰胺在水中可形成氢键，所以在水中有一定的溶解度，如秋水仙碱、咖啡碱。

生物碱盐一般易溶于水，但某些生物碱盐难溶于水，如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。

20、生物碱沉淀反应可用于

A、分离过程中跟踪生物碱

B、分离纯化水溶性生物碱

C、薄层层析时生物碱的显色试剂

D、预示中药中生物碱的有无

生物碱沉淀反应主要用于检查中药或中药制剂中生物碱的有无，在生物碱的定性鉴别中，这些试剂可用于试管定性反应，或作为薄层色谱和纸色谱的显色剂（常用碘化铋钾试剂）。另外，在生物碱的提取分离中还可作为追踪、指示终点。个别沉淀试剂可用于分离、纯化生物碱，如雷氏铵盐可用于沉淀、分离季铵碱。某些能产生组成恒定的沉淀物的生物碱沉淀反应，还可用于生物碱的定量分析，如生物碱与硅钨酸试剂能生成稳定的沉淀，可用于含量测定。

21、莨菪碱能与下列哪些沉淀试剂发生反应

【答案解析】莨菪碱与Vitali试剂发生的是显色反应，而题目问的是与“沉淀试剂”反应，莨菪碱是由莨菪酸和莨菪醇缩合形成的酯，而Vitali反应为莨菪酸的特征显色反应，故B不能选。　

22、在中药的酸水提取液中加碘化铋钾试剂，能生成橘红色沉淀的有

【答案解析】植物的酸水提取液中常含有的蛋白质、多肽、氨基酸、鞣质等成分也能与生物碱沉淀试剂作用产生沉淀，应注意假阳性。通常需采用3种以上试剂分别进行反映，如果均能产生沉淀反应，可判断为阳性。

23、生物碱的沉淀试剂有

24、吲哚类生物碱可以分为

【正确答案】 ABCD

【答案解析】吲哚类生物碱：这类生物碱来源于色氨酸，其数目较多，结构复杂，多具有显著的生物活性。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等。吲哚类生物碱主要由色氨酸衍生而成，根据其结构特点，主要分为四类。

1）简单吲哚类：如板蓝根、大青叶中的大青素B，蓼蓝中的靛青苷等。

2）色胺吲哚类：此类化合物中含有色胺部分。结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。

3）单萜吲哚类：这类生物碱的结构较复杂，如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。

4）双吲哚类：双吲哚类是由两分子单Ⅱ引哚类生物碱聚合而成的衍生物，如长春花中具有抗癌作用的长春碱和长春新碱。

25、基本母核为莨菪烷类的生物碱有

【答案解析】本题考查生物碱的分类。

山莨菪碱、阿托品、樟柳碱属于莨菪烷类生物碱，是由莨菪醇类和芳香族有机酸结合生成的一元酯类化合物。

26、属于异喹啉类生物碱的是

【答案解析】异喹啉类生物碱分类

如罂粟碱、厚朴碱、去甲乌药碱。

为两个苄基异喹啉通过1～3醚键相连接的一类生物碱。如北豆根中的蝙蝠葛碱、汉防己中的汉防己甲素和乙素。

可看成由两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中C环氧化程度不同，分为小檗碱类和原小檗碱类。前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三颗针中的小檗碱；后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素。

如罂粟中的吗啡、可待因，青风藤中的青风藤碱。

27、根据结构母核分类，生物碱主要分为

【答案解析】生物碱的分类：吡啶类生物碱、莨菪烷类生物碱、异喹啉类生物碱、吲哚类生物碱、有机胺类生物碱。

A、来源于生物界含N的有机化合物

【答案解析】生物碱：指来源于生物界的一类含氮有机化合物。大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内（少数例外，如麻黄碱，N不在环上）；多呈碱性，可与酸成盐（少数例外，呈中性，如咖啡碱，甚至有的生物碱是酸碱两性或微弱的酸性。）多具有显著的生理活性。

29、基本母核为莨菪烷类的生物碱有

【答案解析】长春新碱为吲哚类生物碱；氧化苦参碱属于吡啶类生物碱。其他选项为莨菪烷类生物碱。

30、影响生物碱碱性强弱的因素有

【答案解析】本题考查生物碱的碱性影响因素。

生物碱的碱性强弱与其分子中氮原子的杂化方式、电子云密度（诱导效应和共轭效应）、空间效应以及分子内氢键形成等有关。

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缓释微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径尺寸大小分布在 5～250 μm 之间的球状实体，利用缓释微球开发新型的给药系统逐渐成为科学界及工业界关注的焦点，理想的缓释微球制剂的性质由活性物质、乳化技术以及聚合物材料三者共同决定。微球的制备关键在于不仅要保持药物原有的活性，还需要药物包封率高、微球粒径均一、制备工艺重复性好，因此在制备微球时，不仅要非常了解药物自身的理化性质，还要非常熟悉常用辅料的性质及乳化工艺技术。本文详细介绍了常见几种缓释微球的制备方法和对应的工艺设备。

1、缓释微球制剂的材料选择

目前微球制剂材料可大体分为两类:天然来源的聚合物和人工化学合成的聚合物。天然来源的聚合物价格低廉且来源广泛，可分为多糖和蛋白质类等，如葡聚糖、壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、明胶、白蛋白等，天然来源的聚合物对纯化有着较高的要求，当作为微球辅料用于大批量生产时较难保持批次间严格的质量标准。常用的化学合成聚合物可分为聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚酰胺、聚磷酸酯等，其优点是可以通过人为控制聚合制备工艺，来保证药用辅料级别的质量，当作为载药微球的骨架材料时，聚合物材料还可以通过改变黏度及分子量等参数，灵活地控制载药微球的降解速度，以调节所包埋药物的释放速率。另外对聚合物材料或微球表面进行特异性修饰能使微球具有主动靶向性，精准定位到病灶区域或改变释放行为，因此化学合成的聚合物是微球研究及生产原料的主要来源。

微球的制备方法很多，常用的有乳化—溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、超临界流体沉积法和热熔挤出研磨法等，可根据药物的性质、制备微球的目的选择合适的方法。

使用 PLGA 作为载体制备微球，乳化—溶剂挥发方式是常用的，乳化溶剂挥发法包括单乳法和复乳法，适用于亲脂性药物，用水包油（O/W）方法进行制备，具体方法①根据药物的物理性质选择相应的 PLGA 修饰的末端基团，②选择合适分子量大小的 PLGA，③通过控制 PLGA 分子量，溶剂的浓度及第一相与第二相的比例及搅拌速率，控制制备的 PLGA 微球。

对于不溶于水或水溶性较差的药物适用单乳法，具体方法是将药物溶解或混悬于高分子溶液当中，然后将得到的混合物分散在与其不相容的含有乳化剂的水相中，不断搅拌，使溶剂挥发，得到固体微球。对于难溶于有机溶剂的水溶性药物适用复乳法，具体的制备方法：（1）将药物溶解于水中；（2）将 PLGA 溶于二氯甲烷等有机溶剂；（3）将两者高速搅拌后得到初乳；（4）将初乳置于外水相中，得到复乳（即 W/O/W 水包油包水乳浊液）。

制备的工艺和设备：法国VMI公司的实验室多功能均质乳化机Turbotest可以选配多种乳化搅拌工具，处理能力200ml-20L，乳化速度范围50-3300RPM；其中试和生产规模乳化设备的处理能力从50L到1500L可选。

喷雾干燥法制备微球的过程是将液体原料喷雾到热干燥介质(空气、或者氮气)中，使其转变成干粉的过程，大体可分为三个步骤：①通过雾化器将原料雾化成小液滴；②在与干燥气体接触时将液滴干燥；③将干燥的颗粒从干燥介质中分离出来。过程中通过选择不同大小的喷嘴和调整实验条件可以制备不同形态和大小的微球。

喷雾干燥制备微球技术的优点：①可用于制备多种药物微球，特别是具有生物活性的蛋白和多肽类药物，在制备过程中，活性损失小；②制备过程中无外水相的药物损失，可达到很高的包封率。缺点：①制得的微球可能黏附在喷雾干燥器的内部，造成物料损失；②在制备过程中需要特别注意温度控制，干燥温度过高容易使微球变形、聚集、造成热敏感性药物失去活性，而干燥温度过低时溶剂残较多，对微球粒径的控制较差。

喷雾干燥法因操作比较简单、包封率高、制得微球粒径均匀、一步成球等特点，减少了人为操作的误差，简化了过程中的灭菌工艺，适合于工业上大规模的放大生产，在微球生产制备中的应用也越来越多。

制备的工艺和设备：英国Labplant公司的全自动实验室喷雾干燥机SD-06AG可以提供四种喷嘴0.5、1.0、1.5、2.0mm，适合制备不同大小的微球，能获得0.1-40微米的球形粉末；独特设计的二级旋风系统可以捕获更小的微球，实时绘制实验过程的进口温度和出口温度曲线，防止样品因温度波动失去活性；全不锈钢设计，满足药物GMP的要求。

相分离法也应用广泛，可以将不同特性的药物包埋进微球。在载药微球的制备中，应用较为广泛的是溶剂－非溶剂法，原理是在聚合物的有机溶液中加入第三组分来降低聚合物的溶解度，一个重要的特点是该工艺产生两个液相(相分离)。在搅拌下向聚合物-药物-溶剂体系中加入有机非溶剂，该有机非溶剂逐渐地萃取聚合物的溶剂，结果使聚合物进行相分离，形成非常软的载药液滴(可以用搅拌速率控制液滴粒径)，然后将该系统转移到另一种有机非溶剂中，使微球固化以得到最终的微球产品。

相分离法制备微球优点：①只需要标准常规设备并且易于分批次制备，不需要在设备上进行昂贵的投资；②对于亲水性药物成球性好。缺点：①制备过程中使用大量有机溶剂，最终产品中有机溶剂的去除比较困难；②相分离制备的微球容易聚集成团，大规模生产困难；③相比其他制备方法，微球在亲脂性的硬化剂中固化，疏水性可能更强，需要特别关注分散剂或者表面活性剂的处方开发；④无菌控制比较困难。

制备的工艺和设备：法国VMI公司的实验室多功能均质乳化机Turbotest选择合适的搅拌浆很容易完成相分离法的搅拌功能。

2.4超临界流体沉积法

超临界流体法是将药物、聚合物和超临界流体溶液混合均匀后，通过调整温度和压力使整个体系处于饱和状态，再通过改变温度和压力等，降低整个体系的饱和度，从而使溶质从整个体系中析出，实现聚合物对药物的包裹，形成粒径均一的微球。超临界流体沉积法制备工艺条件温和，微球形成时间短、包封率高、有机溶剂残留量少，适合热敏性药物以及挥发性药物微球的制备。

热熔挤出研磨法是将药物同聚合物或其他辅料进行熔融混合，得到均匀分布原料药的 PLGA 条块状产品，再对此产品进行研磨，得到颗粒状微球，可通过控制熔融温度和研磨条件来调整微球药物分布状态和粒径大小。

热熔挤出技术制备微球的优点：①制备过程中不需要使用有机溶剂，不会带来有机溶剂的问题，安全无毒，质量优良；②产率高，连续性强，包封率接近 100% 。缺点：①制备过程中有高温过程，对温度敏感的蛋白多肽类药物不能应用此方法；②活性药物成分(API)的质量控制更严格，需要在制备前预处理，其直接影响微球的理化性质甚至功效。

微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积(如注射器泵)或压力(如压力容器)的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，气体或液体在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴。微通道可以制备的微球尺寸在10到300μm之间，制作精良的微通道内部结构规整，能够保证液滴在每一条微通道内的微环境完全相同，在扩大生产规模时，只需要并行增加数量或者微反应器单元，所有的工艺控制参数均具有延续性。并且通过不同参数输入到预先设计的数学模型中，就可以实现对微球粒径的预测，从而快速实现释放行为的优化。

微流控技术制备微球的优点：①可控尺寸和形态：通过改变流速可以控制制备微球粒径，变异系数(CV)可以控制到小于 2%。由于每个颗粒以相同的方式单独形成，可以生成粒径均一的微球。②具有生产多乳剂的能力，在各相通道内通入多相互不相溶的溶液使其在微通道内依次剪切并乳化，一层一层包覆从而形成分散的多重乳液；③在放大过程中具有高度的重现性。大规模并行化可以大批量生产，同时保持固定的产品特性；④乳化、聚合和分析的过程容易结合；⑤系统是封闭的，因此可以消除空气/氧气对药物的降解，同时容易进行无菌生产。缺点：①清洗比较困难；②生产效率还有待提高，以满足工业化生产；③预测液滴直径的模型较少。

根据膜乳化制备过程的成乳原理，膜乳化技术主要可分为两大类型：直接(常规) 膜乳化和快速膜乳化，两种膜乳化方法在制备粒径均一的乳液的过程各有优势，适用的乳液粒径控制范围不同。直接乳化是将分散相和连续相分别准备在不同的容器中，分散相穿过SPG膜利用表面张力产生均匀的乳化液，连续相要求轻微的流动，乳化液的粒子大小是3-4倍的SPG膜的孔径；快速膜乳化器的工作原理是通过将常规乳化法制备粒径大于膜孔孔径的预乳液，随后利用外部压力将预乳液快速通过尺寸大小可选择的微孔膜，形成粒径均一的乳滴，一般重复操作3-5次后，即可得到粒径均一的乳液，乳化液的粒子大小一般小于SPG膜的孔径；SPG膜乳液固化后即可得到粒径均一可控的载药微球。

膜乳化技术制备微球的优点：①微球尺寸均一可控，微球粒径取决于膜孔径，微球制剂批次间重复性好；②反应条件温和，可以用于对搅拌敏感的蛋白多肽类药物；③乳液稳定性好，制备过程中利用表面活性剂不易发生乳液团聚、破乳现象，表面活性剂用量少；④操作过程简便，易于工业规模扩大生产。缺点：①制备的微球粒径过于单一，会影响药物体内释放周期，并且有造成突然释放的危险，有待进一步研究；②目前还没有应用膜乳化技术生产的微球产品上市，主要制约因素在于生产设备中膜材质要符合多重要求：机械强度强、保持孔径大小保持稳定、易于清洗，不易堵塞。

制备的工艺和设备：日本SPG公司发明的膜乳化技术是时间上少数能制备均一微球的方法，并且能选择不同孔径的膜，来获得不同大小的微球，对应的设备从微量样品到大规模生产，其中MG-20和KH-125是常用的型号。

为了实现在液体中长期混合一种或多种物质，高压均质机能将液体中分散的悬浮物质微粒化，样品在低速和高压的情况下到达均质阀门时，在各种力的作用下而使样品微粒化：压力的剧烈减小而引起雾化的水珠之间摩擦、高频扰动，最后以极高的速度冲击到碰撞环上，而产生撞击，其过程包含了空穴效应、碰撞效应和剪切效应等，达到细化和均质的作用，获得超细的微球和液滴。高压均质机可以使用单级均质阀门，适于单纯的分散预处理；也可以使用两级均质阀门，适于乳化液样品和对粘度有要求的样品。

高压均质机常用于制备微米纳米乳剂、微粒、脂质体，一般是先利用搅拌剪切进行初乳制备，再经过高压均质得到较小粒径的制剂，其粒径大小一般会呈正态分布，高压均质机的可控参数有均质压力、循环次数(循环时间)和温度等，微粒大小和分布一般随着均质压力增加和循环次数增多明显下降，达到一定压力和循环次数后渐趋平衡，也有的乳液当均质压力和循环次数超过一定值后，粒径和分布反而增加，因而存在一个最佳的实验参数。

制备的工艺和设备：意大利FBF公司一直致力于高压均质机的研发和生产，其实验室型号HomoLab的最高均质压力可以达到1800bar，处理能力为20L/小时，最小处理量为50ml的样品，少有的强制进样技术特别适合高粘度样品的均质和制备特殊的微球；中试和生产型号有近百种供选择，以满足不同用户不同的应用需求。

3.微球制剂产品的质量控制

通常评价微球的指标有微球形态、粒径及其分布、载药量、包封率及其释放度，有时还包括有关物质和溶剂残留等项目。

通过扫描电子显微镜或者透射电子显微镜观察微球的形态，如形状(圆形或类圆形)、表面形貌(光滑或粗糙)、骨架结构(多孔或实心)。微球形态与结构的不同对微球的载药量以及释放行为有显著影响。表面粗糙的微球易吸附药物结晶，往往会导致高突释。通过对微球形态进行观测，总结形态与处方工艺之间的关系，不但可以对微球的制备机理进行探索，还可以对释放行为进行优化。

影响微球产品释放度的关键因素主要是粒径和粒径的分布。粒径测定方法有很多种，主要包括动态光散射法（DLS）、激光衍射法（LLD）、透射电镜（TEM）以及扫描电镜（SEM）、原子力学显微镜（AFM）等。其测量方法各有优缺点，DLS 法可准确测量的粒径范围较窄，LLD 法测量粒径范围为1～1000μm，但其需要的样品量大，而TEM、SEM易受样品制备过程影响，AFM 则设备较复杂，综上所述，激光衍射法仍是常用的测量粒径及粒径分布的方法。

载药量是指微球制剂中所含药物的质量分数，而包封率是指微球制剂中包封的药量占微球制剂中包封与未包封总药量的比值，二者是衡量制备工艺和成本的重要指标。其检测方法一般是先采用合适的有机溶剂将微球高分子材料骨架溶解，再根据药物的性质选择不同的方法将药物分离或提取出来，进行含量测定。

选择合适的高分子聚合物材料与工艺制备不同结构的载药微球，使活性成分按照预期的药代动力学模型释放。对于可生物降解材料，溶胀和溶蚀机制也是控制药物释放的主要因素。释放介质的组成、pH 值、离子强度、渗透压和温度等都会对释放速率产生影响。在载药微球的研发阶段，应确定好合适的体外释放条件，并根据体内释放条件建立体内、体外相关性。

3.5高分子聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变

在高分子聚合物材料析出形成微球后，聚合物的玻璃化转变温度(T g )会发生改变。当聚合物和药物或溶剂共同存在时，易产生共价键吸引力，使得聚合物的 Tg降低。比较常用的 Tg 检测方法是差示热分析法和差示扫描量热法。高分子聚合物的晶型与结晶度的变化可以从侧面反映药物的释放速率和微球的降解速度。

制备过程中引入的油相（有机溶剂）在固化的过程中会存在未能完全除去的问题，诸如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等的残留不仅影响微球储存的稳定性，还会在注射后引起人体的副作用，因此每个国家的药典都对微球的有机溶剂残留量有着严格的要求。不同的有机溶剂毒性不同，限度也有所不同，目前常规使用气相色谱法进行残留有机溶剂的检测。

另外，通过材料降解实验考察分子量，缓释微球的微生物检查等也是微球药物质量评价的指标。

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