文/一个小医生的科普最近最火的药物毫无疑问就是辉瑞的抗病毒药物Paxlovid，这个药物被誉为“新冠特效药”，在我眼里它不是特效药，但是是现阶段抗病毒效果最好的药物，据说在北京黄牛手里这个药物已经卖到了好几万，今天就给大家好好介绍这个药物的前世今生。研发初始大家对于抗病毒药物其实是比较陌生的，尤其是急性抗病毒药物，主要是因为急性抗病毒药物研发是非常困难，现有临床上其实没有特别有效的药物，因此辉瑞可以短期内开发出一个这么有效的抗病毒药物是让人惊叹的。接下去就给大家说说辉瑞是如何开发这个药物的。在这里要感谢Bethany Halford给我们揭秘了Paxlovid的开放历程这个药物的发现是从2020年3月13日开始的，辉瑞的员工Dafydd Owen因为新冠疫情在美国爆发的原因被要求居家工作。Owen的上司要求他在家继续工作而且提出了一个过分的要求那就是要他主导一个项目，开发可以口服的抗病毒药物，但是Owen之前没有任何的抗病毒药物开发经验。当然上司也不是故意为难Owen，因为Owen从1999年就开始在辉瑞公司工作，他之前主要是进行酪氨酸激酶药物的高通量筛选（HTS）及开发，如果家里有肿瘤病人可能会知道酪氨酸激酶药物，这是抗肿瘤药物的重要靶点。这个药物看起来跟抗病毒药物毫无关系但其实并不是如此。开发抗病毒和开发抗肿瘤小分子药物是有共通性的，都是通过酶分子的构象设计和筛选药物。Owen也知道自己的薄弱点，因此接到任务之后就开始拼命补充抗病毒药物的知识。辉瑞公司的科学家们知道，他们想制造一种针对新型冠状病毒的主要蛋白酶(也称为3CL蛋白酶)的药物。抑制病毒蛋白酶一直是开发抗艾滋病毒和丙型肝炎药物的成功策略。虽然这些病毒和新型冠状病毒病毒之间没有直接的关系，但是Owen说这是一个合理的策略。重要化合物PF-00835231其实辉瑞很早就领先了所有公司一步，早在2003年辉瑞就为SARS研发了一种化合物，被命名为PF-00835231，这个药物可以阻断SARS的3CL蛋白酶从而抑制病毒，但是由于药物研发出来之后发现SARS消失了，因此这个药物最终没有进行临床试验，就这么被放在了辉瑞的数据库里面。而新冠跟SARS是非常相像的，因此新冠爆发之后辉瑞公司首先就想到了这个药物，Owen也是如此，但是PF-00835231当时研发的时候是用于注射的，并不能口服。辉瑞公司研发新冠药物是想让大家可以在家里口服，这样患者就更加方便，而且可以在出现症状的第一时间就在家里服用，这样也可以大大提高药物的销量，让公司获取最大的利润。因此Owen的主要任务就变成了如何让PF-00835231可以通过肠道吸收。如何让药物通过肠道吸收？2020年4月Owen回到了办公室，开始解决这个问题，PF-00835231是多肽类小分子药物，其富含氢键，具有极性表面，因此无法被肠道吸收。他们要让药物可以在肠道吸收，首先的想法就是消除PF-00835231上面的氢键供体，逐一消除每一个氢键，然后再检测消除氢键之后的每个化合物。PF-00835231一共有5个氢键，他们要保证让药物通过肠道吸收的同时还有足够的抗病毒效果，也就是还要跟3CL蛋白酶结合。Owen团队消除的第一个氢键供体是α-羟甲基酮。该位点与3CL中的半胱氨酸发生共价反应，因此专家们推断他们可以将其替换，他们选择了2个基团进行替代，其中一个是苯并噻唑-2-基酮作为反应基团，另一个是含有腈的反应基团。他们在最后时刻才在这2个基团做出选择。最后他们选择了含有腈的反应基团，因为这样更容易大规模生产。另一个氢键供体是亮氨酸，他们团队研究之后决定消除N-H键的环状氨基酸替换这个氢键供体。为了实现这个操作他们使用了AI，AI分析之后他们用带有两个甲基的稠合环丙基环插入这个结合点。消除了氢键之后这个药物果然可以通过肠道进入人体，但随之而来的是另一个问题那就是氢键消除之后，这个化合物跟蛋白酶中的甘氨酸结合减弱了，也就是说抗病毒作用减弱了，药效差了，这肯定是不能接受的。因此为了恢复抗病毒效果，Owen团队将PF-00835231的吲哚进行了各种置换尝试，包括甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺。 这三个分子看起来很相似，但只有三氟乙酰胺的置换产物能被肠道吸收。这步操作同样非常关键，这进一步提高了药物的肠道吸收率。经过这一系列操作PF-07321332横空出世，时间是2020年的7月22日。PF-07321332与新型冠状病毒的主要蛋白酶结合PF-07321332Owen团队很快在小鼠上面证明了PF-07321332可以口服而且拥有良好的抗病毒效果，动物试验结果出来之后辉瑞公司立刻开始大规模生产。到11月的时候PF-07321332已经生产了1.4kg的化合物用以毒理学研究。PF-07321332的正式名称叫做nirmatrelvir，中文名叫做奈玛特韦，这也是后续辉瑞抗病毒药物组合中主要的抗病毒成分。Paxlovid的诞生Paxlovid其实是奈玛特韦和利托那韦片的组合，奈玛特韦的诞生前面已经讲了。而利托那韦其实本来是一个抗HIV的药物，这不是一个新药，而且这个药物也没有抗新冠病毒的作用，但是辉瑞公司添加这个药物的目的是为了让奈玛特韦更好的发挥抗病毒作用。Owen团队最早研发的时候就想到了要添加利托那韦，因为利托那韦可以与肝药酶结合，从而防止奈玛特韦在肝脏代谢中失活。两个药物可以说是相辅相成，奈玛特韦发挥抗病毒作用，利托那韦抑制肝药酶防止奈玛特韦失活，可以说是最好的组合。Paxlovid上市前面的操作都只能证明这个药物有抗病毒作用，但是要证明一个药物是否有效肯定需要临床试验，因此药物研发成功之后辉瑞马上就开始了临床试验。2021年11月辉瑞公布自己的临床试验结果，这个临床试验结果发布在SCIENCE杂志上，临床试验一共纳入了1219名新冠患者，1比1随机分入安慰剂组以及Paxlovid药物治疗组。在发病3天给药时，389人口服Paxlovid只有3人住院，没有任何一人死亡，而进入安慰剂的385人中27人住院，7人死亡。如果在发病5天再给Paxlovid，607使用Paxlovid只有6人住院；而在安慰剂组中，612人41人住院，10人死亡。这项临床试验结果显示Paxlovid可以降低89%的死亡率，而且越早给药效果越好，随后美国FDA依据这个临床试验结果批准了Paxlovid的紧急使用。真实世界研究Paxlovid并不是被正式批准上市，而是由于新冠疫情非常严重，因此紧急使用，随后我国很快也批准了这个药物在中国上市。但是临床试验的数据总归是有限的，真实世界更可以验证药物的效果，因此很快就有多个真实世界的数据公布。其中一个是香港的数据，这也是Paxlovid对于奥密克戎保护力的第一个数据，这项研究入组40776名香港住院患者，研究显示口服Paxlovid可以让重症风险下降67%，死亡风险也大幅下降。另外就是美国的数据。这项研究纳入了150万美国病人，研究结果显示可以减少40%的重症住院，死亡率减少70%。可以看到在奥密克戎时期Paxlovid的效果有下降，但仍然是现阶段最有效的抗新冠病毒药物。使用Paxlovid后复阳这个问题有了很多讨论，很多研究也说这个事情，使用Paxlovid之后复阳的概率确实比一般情况要高。首先复阳的定义是使用Paxlovid5天疗程之后再次出现新冠症状，而且抗原是阳性的。临床研究显示这个复阳的概率是2.3%，而不使用Paxlovid复阳的概率是1.7%，但是研究显示复阳后没有重症病例的发生。还有部分研究显示使用Paxlovid后出现复阳是因为药物使用时间及剂量不足。如何使用Paxlovid首先要知道的是只有少部分需要使用Paxlovid，因为Paxlovid只是降低重症风险，并不是神药，年轻人并不需要使用。根据国家药监局规定，Paxlovid主要用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。并且建议在患者确诊新冠以及出现症状后5天内尽快服用，连续服用5天。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）里指出Paxlovid适用于发病 5 天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12-17 岁，体重≥40kg) 。在协和的指南里面也是推荐把Paxlovid用于高危因素的患者，而且要在发病5天内使用。白肺使用还有效吗？现在国内无数的人都在各大平台以及找人购买Paxlovid，主要就是因为他们的亲人已经确诊了新冠肺炎在国内各大医院住院。但是医院内部没有Paxlovid，因此大家都希望找到Paxlovid给亲人使用。但是超过5天之后其实使用Paxlovid的效果是非常差的，而且昨天美国华人医师协会讲述自己临床经验的时候也说5天以后不建议使用Paxlovid。白肺主要是病毒引起了自身的免疫反应导致的，并不是病毒本身导致的，而且5天之后体内的病毒载量已经很低了，因此这时候抗病毒是无效的，大家这时候其实可以寻找指南上其他治疗重症的药物，例如托珠单抗以及巴瑞替尼，这2个药物大部分医院也都没有。对于白肺患者这2个药物可能更有效。总结Paxlovid的研发是非常成功的，短短1年时间就成功研发出了一个急性抗病毒药物，这可以说是人类抗病毒药物研发历史上的伟大一步。大量的临床试验及真实世界研究都证实了这个药物的有效性，可以大幅度的降低重症率以及死亡率，已经在全世界范围内大量使用挽救了无数人的生命。国内现阶段最大的问题是我们无药可用，Paxlovid在全国大部分地区都严重缺药，大量高危人群拿不到药物使用。对于Paxlovid的争议大可不必，数据不会骗人，现在更是有多个国家的数据证实药效，我们现在主要是大量需要这个药物。而且希望大家可以正确使用这个药物，在发病前5天就使用上这个药物。希望所有需要的人都可以尽快买到药物。}