业内：国产仿制药质量比原研药相差远 甚至无效
08:37:10&&&&来源：&&&&
蓝色小药丸的价格依然坚挺。
过去一年虽然是万艾可专利到期的第一年，但中国消费者并没有看到预期中的降价，100毫克一片装，售价还是128元。
治疗男性性功能勃起障碍（ED）、俗称“伟哥”的万艾可，由美国辉瑞公司研发，在华专利于日到期。此前医药界普遍认为，到期后它会降价，十余家中国药企也向药监部门申请仿制万艾可。
仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为“原研药”，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。
医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药等同。
在欧美市场，对于超过专利期的药品，迫于仿制药竞争压力，药厂多会主动降价，否则销量可能大幅下跌。万艾可在其他国家专利到期后，不乏降价先例。在泰国，万艾可降价约30％；澳大利亚每粒万艾可售价不到20元人民币。
然而，艾美仕市场研究公司数据显示：2014年，万艾可在中国市场的销量不降反增，增幅达47％。数据显示，许多国外药品专利失效后，在中国市场仍维持原价，销量也未受影响。
中国的化学药品市场多以仿制药为主，国内医药市场八成以上为仿制药。目前原料药和制剂生产企业约4800家，这些制药企业拥有化药品种批准文号10.5万个，绝大部分为仿制药，仿制药市场规模约为5000亿元。
仿制药本以低价战略本可能在市场上大有斩获，却屡屡败于专利到期后的原研药，原因何在？
药效差距的秘密
在北京以打工为生的孙合林，近几日药箱告急。
67岁的孙合林一个月前从老家山东到北京做木匠活，随身除了糊口的工具，还带着救急的降血糖药盐酸二甲双胍肠溶片。半年前他在家乡体检时查出2型糖尿病。
药品是在一家县级人民医院开的。眼看药不够吃，孙合林在断药前一周拿着以前的药盒到药店买药。新药到手后，服用后孙却隐约觉得不对劲，血糖不降反升，心跳过快、呼吸不畅，高血糖的症状似乎重袭。
孙合林怀疑买到假药，于是到附近的社区医院咨询，结果发现药品名字相同，但来自不同的生产厂家——同样是“盐酸二甲双胍肠溶片”，一个是河北一家药厂生产，另一个来自贵州一家药厂。
国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）官方网站显示，这两种药都是真药，拥有相同的产品名称，只是生产厂家与商品名称不同。孙合林不明白，“一样的名字一样的药，为什么效果不一样？”
同大部分患者一样，孙合林不了解中国制药界存在的一种公开的秘密：几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药，药效却参差不齐。中国食品药品检定研究院（下称中检院）国际合作高级顾问金少鸿介绍，在治疗的关键时刻，不少医生倾向使用原研药，因为国产仿制药的质量与原研药存在差异。
制药业内人士估计，70％以上的国产仿制药药效与原研药存在差距。食药监总局药品认证管理中心处长李正奇撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。
虽认为不能将所有仿制药药企一棍子打死，但齐鲁制药集团药物研究院院长张明会、绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜在接受《财经》记者采访时也分别承认，国内部分仿制药存在研究不透彻、质量控制不严格以致药效不足的情况。
仿制药与原研药的有效化学成分应该是一样的。原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开。比如，“伟哥”的有效成分细节甚至在百度百科都能查到。
但是，使这些有效成分能成功地按时在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。一粒药，在经过患者的消化系统时，需在适当时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收。
这个过程很有讲究：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。
这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的资产。
以德国拜耳公司生产的阿司匹林肠溶片为例，拜耳拥有独到的制剂技术，它可以使药品在专利过期后依然规避挑战，因为国内仿制药无法在工艺上实现使药品只在肠道溶解。
“原研药厂商，一般拥有多个工艺配方的专利。”中国医药质量管理协会副会长孙新生对《财经》记者介绍，新药的专利期限是20年，而药企在化合物、原料药专利到期后，还拥有数年后才会到期的工艺配方专利，此举可使专利药的利用期限相应延长。
另外，药品的辅料更扮演着关键性角色。辅料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，从而带来安全隐患。
美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药审批时，也需申报药品所使用的辅料，及辅料生产企业的生产规范证书（GMP）和检验报告（COA），提供分析数据。
但中国对辅料的监管尚不严格。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中，没有实行强制认证。
一位浙江药企研发主管告诉《财经》记者，有的药企为节省成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，就更换为廉价、质量次等的厂商。而在药品制成甚至上市前后，通常不会被要求再次检验。
中国是原料药的生产与出口大国，但是辅料的研发严重不足，新型药用辅料几乎全部依赖进口。
张明会告诉《财经》记者，国内不少仿制药药企使用与原研药不同的辅料进行生产，这是导致仿制药与原研药药效差异的原因之一。
2014年9月轰动一时的“毒胶囊”事件就事发于辅料。案中，浙江一家药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊，进入制药企业，导致9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。
“毒胶囊”事件是辅料管控不严的极端事件。绝大多数由于工艺和辅料导致药效不足的仿制药，在生产与流通环节是低效药或者无效药。虽然这种药不致产生危害，但药效不够，既耽误治疗时机，也有可能延长患者的痛苦、病程。
比如，精神障碍疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情稳定在可控范围内，配合其他治疗方法实行诊治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后会出现白血球降低的症状。一位制药业资深人士向《财经》记者透露，他们在研究中发现，服用国产氯氮平的患者中，很少出现白血球减少的情况，这说明该药的药效是不足的。精神障碍疾病患者如果不能得到有效药物的帮助，有些人会产生暴力攻击倾向，甚至有自杀行为。
绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜告诉《财经》记者，对于治疗时间窗口宽的药品，如果药品本身药效不足，患者只要多服用一些就可以，对病情本身不会有多大影响，但针对一些特殊的病情，药效直接关系到病情的控制。
审评标准的欠账
仿制药中不少药效不佳这一事实，已被监管部门、相关行业协会和多数制药企业承认。作为控制药品上市的门槛，药品的审评标准过低，当负首要责任。
2000年以前，国内药界首要解决的问题是药品紧缺性，仿制药审批权掌握在各省卫生部门手中，此一“草莽时期”，仿制药获批相对容易。
涉及仿制药安全和有效性的审评标准过低，导致大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。在药品审批最疯狂的2005年，超过10000种药品通过审批上市，2006年达到顶峰。而这一时期的药品仍然是目前中国药品市场的主力。
北京一家药企研发负责人披露，他在2001年攻读博士学位期间，曾与两名合作者一夜之间通过文献拼凑，完成一种仿制药“研发”，后来将该药卖给一家药企并通过审批，至今还在生产、流通。
2007年《药品注册管理办法》修订，在一定程度上规范了仿制药的审批程序。不过，标准过低的问题仍未彻底解决。比如，是否选择原研药作为仿制对象决定了仿制药的药效，可是该办法允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制。
拿仿制药作为仿制标准，很容易导致“越仿越不像”。孙新生称，药品仿制本难以达到与原研药100％一致，每一次仿制可能带来20％的误差累积，如果越仿越低，与原研药药效就相去越远。
《药品注册管理办法》允许拿仿制药做标杆，一定程度上是出于无奈。早期，进口药品难以获得，缺少获得原研药的合法途径，情非得已之下，只好允许药企以仿制药作为仿制标准。
但这一漏洞被众多药企利用。食药监总局药品审评中心特聘专家程鲁榕透露，像卡维地洛片、马来酸依那普利片等制剂，国内市场已有原研药，一些申报机构提交的试验却并未选用。
FDA专门出版了一本“橙皮书”作为“金标准”，录入所有专利到期的原研药，规定仿制企业必须从中选择仿制对象。中国还没有类似的“金标准”。
对于仿制药药效的判断也出现歧路。
判断仿制药与原研药药效是否一致，中国监管部门的主要依据是体外溶出曲线，如果仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者生物利用度一致的概率达90％。
体外溶出曲线的试验方法是，在容器中模拟出人的肠胃环境，然后投入药品，测量溶出曲线，这条标准可以使大量仿制药现出原形。
据《中国医药报》报道，2008年国家评价性抽验中，发现按照当时的质量标准，首检仿制药几乎100％合格，然而没有一个仿制药品的体外溶出度曲线与被仿制药品一致，且相当一部分药品溶出曲线与原研药相差甚远。
孙合林的盐酸二甲双胍肠溶片，国内多家药厂生产，商品名称甚至都不一样。温州医学院附属第一医院药剂科主任药师张秀华对市面上常见的盐酸二甲双胍进行了对比研究，结果发现，6个厂家生产的普通片和4个厂家生产的缓释片含量均符合药典规定，但溶出参数差异明显。
严格的把关标准是将“生物等效性试验”作为必要指标，即需比对仿制药和原研药在人体内药物有效成分总体吸收程度和血液中能达到的最高药物浓度。这一实验被写入美国的“Hatch-Waxman”法案。
中国《仿制药品审批办法》也规定，申报药企需在第三方临床研究机构进行生物等效性试验。但这一事关仿制药生死的试验，却未被认真执行。
调查显示，同一款仿制药送到国内不同实验室做生物等效性试验，参数可能会相差17倍，同一实验室之间的参数也可能相差3倍-4倍。
一位药业资深人士分析，数量众多的小药企为了得到药品批号，铤而走险，与第三方试验机构勾兑，修改试验数据。
一场生物等效性试验的费用为30万元到60万元，对一些小医院来说，可能向药厂妥协，在数据上做手脚，甚至连试验对象的人数都不足。
企业上报药品审评部门的往往是好看的数据，因此，“生物等效性实验从没听说失败的，公开报道都是一次性成功”。上海市食品药品检验所副主任药师谢沐风告诉《财经》记者，由于在法规上信任第三方生物等效性试验结果，监管部门一般也不会进行复查审核。
如果上市与监管的标准低，大部分企业自然会依照最低标准实行生产，能减的成本尽量砍掉。谢沐风说：“要求20分可以及格，企业一般认为做到21分就可以了，做多了就觉得是浪费。”
对中国仿制药药企而言，决定其生存的因素很大程度并非是药品药效，而仰仗于与医院的关系。不过，一旦药效被提上监管日程，也意味着淘汰低端仿制的生死关头来临。
事实上，对各国而言，仿制药皆不可或缺。美国仿制药协会（The Generic Pharmaceutical Association）报告显示，2013年仿制药为美国健康系统节约高达2390亿美元的经费，这一数据尚未将品牌药品公司面临仿制药竞争时打折等可能发生的费用下降考虑在内。
从公共政策角度看，仿制药可以让国人得到相对便宜的药品，降低医保支出。
不过，艾美仕市场研究公司特约评论员文章称，按照国际市场的经验，仿制药的价格再低，也会保持在原研药价格30％左右。
遗憾的是，目前中国仿制药的价格只有原研药的10％。超低价格使企业不得不在质量上妥协。
压缩中国药企利润的是手握用药权的医院。上述制药业资深人士表示，在药品的流通环节，医院处于强势地位，药企根本没有议价权，“中国药企的平均利润连15％都没有”。
研发一个仿制药品种，花费一般在50万－200万元，再加上生物等效的临床试验投入约50万－100万元；除这些成本，出厂价中还要加上审评的公关费用。
出厂价区区几元，到患者手中或为数十元的药品，除17％税费，还包括配送公司6个－8个点的配送费，代理商30个点的费用，公关费约20％的费用，其主要用于打通医院的关节。这样药企不在质量上克扣很难获得预期利润。
此外，一个药品往往面临几十上百家仿制，这使国产仿制药恶性价格战频起，也进一步挤压了利润空间。
日，食药监总局局长毕井泉公开表示，忽视质量疗效盲目追求低成本、低价格，只能诱导企业购买最便宜的原辅料、按最低的标准投料生产药品，其极有可能是安全无效的劣药，甚至假药。
价格战也集中体现在仿制药业的产业集中度低下。FDA针对美国在1999年—2004年中仿制药的价格与生产厂家之间的数量关系做过统计，结果显示，当仿制药厂家只有两家时，仿制药价格为原研药的52％；当生产厂家数目增至10家时，其价格降至原研药的26％；当生产厂家数目接近20家时，仿制药的价格仅为原研药的6％。
为了扭转诸多弊端，政府频频释放将对优质仿制药给予政策优惠的信号。国务院在《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中承诺，“通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”
按毕井泉的表述，未来对于与原研药疗效一致的药品，食药监总局会允许企业在药品外包装上印出明显标识，以便医生和患者识别选择。
食药监总局副局长吴浈认为，质量提升以后的产品，价格肯定会提高，按照高标准生产，自然会抬高仿制药成本，“低价格就没有好药”。
有些药商已经有不如归去之感慨。“只做仿制药是没有前途的。”一家药企研发负责人五年前转战新药研发，现已有两个新药在审评名单中排队，他相信仿制药的发展潜力有限。
迫于转型攻坚期压力，不少药企独辟蹊径，通过OEM贴牌或者自主品牌的方式把国产高质量仿制药打入了欧美等发达国家市场。这种类似于电子产品行业的代工生产能否为这些药企谋得生路，还有待观察。
改革阻力重重
当经济体量和民生需求发展到一定阶段，变革必然产生。1962年美国国会通过药品修正案，首次提出药品不仅要“安全”，还必须“有效”。如今，中国正经历这一痛苦过程。
上世纪末，中国开展对药品研究、生产、流通等环节实行质量管理规范的认证制度，从药品生产全过程加强药品质量安全控制。在那一轮整治中，药品审批实现地标升国标，药品生产企业实现GMP认证，药企由原来的7000多家缩减到4000多家。这些措施使仿制药的研制水平、质量和安全性显著提升。
安全性基本保障后，有效性开始得到监管部门与社会舆论的关注，这是近几年的趋势。
2006年，钟南山院士在“两会”期间向药监部门发难，质问为何一时间出现如此多药号。此后，药监部门再度展开对药品行业的整顿，虽然淘汰了一些企业与药品，但整顿仍局限于质量控制。
自2007年以后，食药监总局收紧了仿制药的审批标准，新增仿制药的质量得以提升，但数量庞大的历史欠账，仍将仿制药的整体质量拖累在较低水平。
从2009年开始，国仿药的药效问题逐渐成为关注焦点。由春娜分析，媒体报道借助个别案例，将部分药品存在的问题上升为对整个行业的拷问，助推了监管部门整治的决心。
为将药效欠佳的仿制药驱逐出市场，国务院在《国家药品安全“十二五”规划》中提出，对2007年前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，未通过评价的仿制药将被注销。食药监总局成立仿制药质量一致性评价工作办公室（下称评价办公室），负责具体实施上述规划。
据了解，其工作流程自下而上进行，先由评价办公室确定评价方法、标准等，省级药监部门负责资料受理、生产现场检查和抽样检验，评价办公室组织专家委员复查。
然而，部门间既得利益者的博弈，使实质进展缓慢。评价办公室前期目标是完成75个基药品种，中检院至日初步完成34个品种的方法研究，经专家审核通过9个品种的评价方法，41个品种正处于方法研究阶段。这些工作按计划，本应在2013年至2014年完成。
按“十二五”规划，570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成。570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批号。
业界的共识是，2015年的目标根本无法按时完成。
从技术上分析，仿制药一致性评价不存在难题。“日本已实行18年，技术很成熟，问题在于决策者能否下定决心。”一位地方仪器药品检验所官员对《财经》记者表示。
1998年，由于仿制药药效低下，日本启动“药品品质再评价工程”，对于药效达不到要求的药品，管理部门给予企业一定时间，允许其二次开发，在这一时间内还无法完成的就必须撤销批号。
20世纪70年代，美国也通过生物等效性评价，淘汰了约6000种不合格药品。
一旦动真格提升药效，就意味着要砍掉一大批不合格的药企。计划2015年完成的570种药品，每年为药品行业创造大量的产值。地方食品药品检验所的官员表示，“革命就要动既得利益者的‘奶酪’，不规范的药厂将损失最大，而它们都是在当地很有影响力的企业，必然试图影响相关部门的决策者。”
持有仿制药批号的药厂，多是地方利税大户，解决当地就业问题，一直受到地方保护主义的庇护。
中国医药联盟发布的一项“中国药企员工人数排行榜”显示，162家上市药企总人数近52万人，占中国总人口数的万分之四，表明2500人中就有一个医药人。
另一方面，一些药品行业协会、药企力推这项工作，辐射到政府部门的压力也大。中检院一名仿制药一致性评价工作负责人卸任后，在微信朋友圈感叹说，“终于可以睡个踏实觉了。”这引发明白个中缘由的友人纷纷点赞。中检院负责仿制药一致性评价工作标准制定与执行，该负责人所在的部门经常受到上级单位与媒体的质疑。
“要推动这项工作，必须有一个正确的工作理念，是为了促进民众安全有效用药，而不能过多考虑药企的生死存亡。”孙新生说。
2015年下半年，相关部门动作频繁。7月22日，食药监总局启动药物临床试验数据真实性核查工作；7月31日晚，该局再发加快解决药品注册申请积压问题征求意见公告；8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，核心就是提高药品的质量，通过改革来促进医药行业产业的结构调整和转型升级。其中明确提出，力争2018年底前，完成国家基本药物口服制剂的一致性评价工作。届时，未通过评价的基药口服仿制药，可能不得上市。这显示了整顿仿制药的紧迫性。
上述药业资深人士估计，“一致性评价可能会刷下一大批药品批准文号。”
而具有竞争力的企业也随风而动。齐鲁制药成立了一个旨在提高质量与药效的精品工程项目。评价工作由每个药品的原研发团队进行，原研药由各团队上报，负责采购的部门统一采购。张明会说，“要在原研方面投入更大精力与资金，因为审批将趋向严格，好的影响是，仿制药审批的速度有望加快。”
经历过几轮大型的整顿活动，可以预见很多靠以前的批准文号吃老本、缺乏创新和提升质量能力的药企，一旦失去批号也就被淘汰了。随之，参与仿制药的企业将减少。
不过，张明会表示，对制药行业的整顿不能依靠一阵风或者疾风暴雨似的改革，而是要制定长久的、连贯的、科学规范的管理制度与规范。由春娜认为，接下来的标准制定与企业自查阶段也不能过急推进。
仿制药药效攸关全体国民的生命健康。自2015年7月以来，一场大刀阔斧的变革在中国药品行业风声雷动。然而，诸种弊端能否随药品市场的大洗牌得到清算与整顿，中国仿制药的药效问题能否迎刃而解，仍是一个巨大问号。
[责编：张鸣]
&|&&|&&|&&|&&|&&|&&|&&|&&|&&|&
版权所有 中国互联网新闻中心 京ICP证 040089号
&京公网安备号 京网文[5号
&|&&| 法律顾问：&|&&|&电话：010-&|&投稿邮箱：&|&&|&对外服务：&&&&苹果/安卓/wp
南海大水怪
南海大水怪
积分 7673, 距离下一级还需 2507 积分
权限: 自定义头衔, 签名中使用图片, 隐身, 设置帖子权限, 设置回复可见
道具: 彩虹炫, 涂鸦板, 雷达卡, 热点灯, 金钱卡, 显身卡, 匿名卡, 抢沙发, 提升卡, 沉默卡, 千斤顶, 变色卡下一级可获得
权限: 签名中使用代码
购买后可立即获得
权限: 隐身
道具: 金钱卡, 彩虹炫, 雷达卡, 热点灯, 涂鸦板
苦逼签到天数: 39 天连续签到: 1 天[LV.5]常住居民I
仿制药诱惑
日 18:18&&《中国经济和信息化》杂志&&
　　仿制药诱惑　　大面积药品专利保护相继到期开启了仿制药的黄金时代，但面对巨大诱惑的中国药企需先解开仿制道路上的种种困惑。
　　两个月后，世界上最大制药公司辉瑞研发的万艾可(俗称“伟哥”)专利保护期行将结束，这意味着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的市场。这一原本辉瑞要抛弃的用于治疗冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效，随后神奇的蓝色药片以“伟哥”之名风靡全球。
　　万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。
　　两年前，万艾可在韩国专利过期，市场上瞬间出现28款万艾可仿制药，这让辉瑞痛失韩国57%的市场份额。眼下，万艾可的“护身符”在中国市场也临近交还期，中国药企已经开始考虑“后辉瑞时代”的万艾可市场谁主沉浮。
　　截至目前，江苏联环药业、四川源基制药、珠海生物化学制药、北京中天康达医药、广东生物化学制药等中国药企已在申请类似万艾可的药品相关批文，一场“后辉瑞时代”的万艾可之战悄然打响。
　　万艾可只不过是全球专利药专利到期引发仿制药市场震荡的一个缩影。从2012年开始的3年内，全球将有600余种药的专利相继到期，对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大诱惑。
　　4月15日，工业和信息化部、国家食品药品监督管理总局等八部委联合解读《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，提出要优先审评批准数量不足的临床急需的仿制药注册申请。
　　毫无疑问，一场仿制药的上市热正伴随着专利药过期潮渐行渐近。然而，中国医药企业管理协会会长于明德直言，中国仿制药企业更多的还是以简单模仿为主，众多企业涌入单一仿制药市场是一种资源浪费。“中国尽管有超过5000家仿制药企业，但并未形成真正的仿制药市场。”世界最大仿制药公司梯瓦制药公司前总裁Israel Makov如是说。
　　难产的中国“伟哥”
　　早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非(万艾可主要成分)用于治疗男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。
　　药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。
　　以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每200毫克0.3美元，价格差距达到60倍。
　　因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
　　不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。
　　2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。在万艾可入华的同时，中国药企也积极备战类似万艾可的药品研发，17家制药企业向国家食品药品监督管理总局申报生产成分为枸橼酸西地那非的治疗男性性功能障碍的药品。
　　辉瑞在英国的专利申请失败让中国药企看到了希望。数家中国药企向国家食品药品监督管理总局要求加快国产枸橼酸西地那非类药物上市审批，同时不批准万艾可在中国获得发明专利。2001年2月超过10家中国药企获得了枸橼酸西地那非类药物临床试验许可。
　　不过这为时已晚——日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。
　　中国药企的逻辑自然不是“毕其功于一役”，熬过漫长的专利保护期，仿制药企业还有机会。中国药企经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。
　　辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享每年8亿元的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗？在国家食品药品监督管理总局数据库中，记者未能查到中国版“伟哥”的批准文号。
　　中国仿制“伟哥”为何迟迟没能获准批文？
（内容过长，于楼下继续阅读）
支持楼主：、
购买后，论坛将把您花费的资金全部奖励给楼主，以表示您对TA发好贴的支持
载入中......
年青人，酒肉饭后侃侃大山而已。何必认真呢。
南海大水怪
　　仿制药像个黑屋子
　　“花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。
　　周新华是上海嘉和生物药业(下称嘉和生物)有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
　　为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。”他说道。
　　4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道怎么能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。
　　周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。
　　“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
　　仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺，你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势。
　　分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了，“需要分析大批量直接样本”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围。
　　因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准。周清对《中国经济和信息化》记者举例说，瑞士一家仿制药公司，为了获得某抗体原研药某些关键性质参数的可接受波动范围，花费了巨额的资金购买罗氏公司生产的失效期横跨2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响药物的安全和有效性。研究结果发表在《自然生物技术》杂志，为抗体仿制药开发提供了极有意义的启示。
　　什么时候算是对原研药的信息搜集差不多了呢？“从来没有觉得搜集的差不多了。”周清习惯地扶了扶鼻梁上的眼镜，这个动作在他的职业生涯中不知重复了多少次。周清认为，在对原研药信息搜集的完美要求与仿制成本控制的现实之间要找到一个平衡点。
　　“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”
　　周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
　　很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区，后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元；生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。
　　“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。”周清说。
　　注册审批之难
　　比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司(下称中信国健)在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
　　2005年年底，中信国健的益赛普上市，这款主治类风湿性关节炎的生物仿制药是中国首款批准上市的抗体类药物。随之而来的是名利双收，2008年中信国健单凭益普赛实现赢利8000万元，并为公司拿下国家技术发明二等奖。
　　但中信国健并非总被光环围绕，业内对其也不乏质疑之声，最大的质疑源自其保守。从2002年创立到2011年，中信国健几乎处于一款药“打天下”的状态。尽管日，中信国健的新药健尼哌上市，但对被资本界预估市值数10亿元的药企而言，仅有两款主打药品并非值得庆祝的事。
　　而这正是中信国健长大后的烦恼。
　　“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
　　事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
　　曾有媒体报道，中信国健在研的重磅药品“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体”已经进入现场检查，如果一切顺利，有望今年内获批生产。这种仿制于罗氏的药物被业内称为赫赛汀，在2013年全球的销售额达68.39亿元。赫赛汀作为靶向抗乳腺癌用药，临床认可度很高，但治疗费用高昂，一个疗程的费用达3.2万美元，仿制药的上市将有望大幅降低用药费用。
　　据药品审批数据库资料，中信国健在2004年获得了注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体临床批件，但在2007年申请生产批件时未能获批，2011年中信国健再次申请生产批件。该仿制药若成功上市，将是国内首个赫赛汀仿制药。
　　为了获得准确消息，记者多次向中信国健了解审批进展情况，但中信国健以不宜公开相关数据为由，没有回复。可以确定的是，审批流程是中信国健绕不开的一个问题。
　　“目前，国内仿制药流程跟新药几乎一样，甚至比新药更复杂，因为多了一项和原研药作对比的流程。”张成海说。据了解，单抗仿制药审批时间普遍在10年左右，审批流程成为全行业心病。
　　对此，业内不乏相同声音。
　　复星集团董事长郭广昌对《中国经济和信息化》记者表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
　　“从实际来看，目前国内专利到期的化学药品的仿制注册审批周期更加漫长。”郭广昌说。
　　而最让企业担心的是，漫长等待后将失去竞争优势。在国外药企纷纷觊觎中国仿制药市场的背景下，审批流程的繁琐可能让企业错过最佳时机。
　　在仿制药领域，专利将到期的明星药品都是企业眼中的香饽饽，甚至有些企业在多年以前就开始暗中研发。而仿制药研发绝非朝夕可成的事，如果因为审批流程冗长而让企业没有获得应有的市场回馈，将严重影响药企的研发积极性。
　　针对将过专利保护期的化学药品仿制，作为全国政协委员的郭广昌曾建议药监部门启动早受理、早审评机制，在建立审评沟通机制的同时，为企业补充材料提供往返绿色通道，保证专利到期后仿制药顺利上市。
　　这并不仅是中信国健和复兴药业自己的事情。
　　地奥的仿制逻辑
　　2003年“非典”爆发，当时市面上用来治疗非典的主流药品之一是进口的日达仙(注射用胸腺肽α1)。而以生产地奥心血康闻名的成都地奥制药公司，在这一年成为英雄，凭借仿制药迈普新在全国抗击“非典”中立下了汗马功劳。
　　迈普新多年占据着中国胸腺肽α1(迈普新主要成分)类药物销量首位，但这款主治乙肝和提升免疫力的药物从仿制之日起并不是为了应对“非典”。
　　地奥制药集团药物研究所副所长及元乔直言：“最开始研发迈普新是为了给地奥创新药找到一个资金支撑点。”以仿制药养创新药是地奥的发展逻辑。
　　这家创立于1988年、脱胎于中科院成都生物研究所的四川企业，基因里散发着浓郁的学术气息。在地奥内部听不见“某总”、“某主任”的称呼，统一口径是“某老师”。
　　在推出地奥创新药心血康近10年后，梦想锁定在创新药的董事长李伯刚深感资金压力巨大。其实这不是地奥一家的难题。2011年美国药品研究与制造商协会旗下的29家跨国药企共在新药研发上投入超过1000亿美元。而一个医药行业公认的规律是，每开发10种药物最多只有3种有望收回成本。为了支撑新药科研，李伯刚决心通过仿制药寻找新的赢利点。
　　“当时考察了很多款专利过期药。”及元乔回忆当时集团在选择仿制药产品时，主要考虑了市场需求和准入门槛。
　　在李伯刚看来，低准入门槛的仿制药品容易进入，但不能长期稳定地成为地奥的优势产品。“一般小企业能做的仿制药地奥就不做了，因为就算做了在市场竞争中也显不出优势。”及元乔说，当时地奥选择迈普新正是因为这是高门槛的仿制药。
　　在迈普新上市前，中国胸腺肽α1类药物仅有进口的日达仙一款，单价高达980元。“一般医院根本买不到，只对特护病房少量提供。”而这款药因为高价而导致的市场空白正是地奥选择进入的另一原因，“当时国内除了我们研发外，就几乎没有别的药企研发了，所以是很好的市场机会。”
　　在仿制药市场，越高的准入门槛意味着更为困难的研发。胸腺肽α1类药物在生产时需要特殊设备，且只能从美国进口。“我们进口了一台小型试验用设备，价值60万美元。”至今回忆起这台设备的价格，及元乔都连连呼“贵”。
　　一切似乎进展顺利，2002年地奥生产的胸腺肽α1类药迈普新正式上市，以198元的价格迅速打开市场。“地奥不是单纯的模仿生产，而是通过创新进行药品改良。”及元乔说。2002年迈普新上市时，其胸腺肽α1成分纯度已经高于日达仙标准。
　　突如其来的“非典”让胸腺肽α1类药物名列原卫生部防治重点药物名单，地奥要在极短时间内将销量翻倍。而摆在眼前的现实是，原有的小型设备根本不足以满足庞大的生产需求。
　　“当时有两个选择，进口美国大型设备或自己研发设备。”进口大型设备不仅会让地奥承担巨大资金压力，其长达一年的交货时间也让地奥等不起。
　　李伯刚亲自与工程师一道将60万美元的小设备“开膛破肚”，在近一个月的摸索后，地奥做出了第一款大型仿制设备，生产成本仅为进口价格的1/4，且产量更大。
　　在风险和收益间，李伯刚找到了平衡点。随着胸腺肽α1类药物市场的激增，2005年地奥实现迈普新营业收入破1.52亿元。
　　“我觉得地奥的经验是仿创结合的路径。”及元乔认为，目前中国一些仿制药企业盲目一拥而上，在某款仿制药大热时把脚步放慢或是正确的选择。
　　从迷失中走出
　　中国仿制药产业的现实是，大量药企集中于低研发、资金准入门槛的廉价仿制药市场。这不仅让众多仿制药企业根本赚不到钱，更让部分企业逐渐忘却了研发之重，过度沉迷于价格战。
　　仿制药对原研药价格的冲击，利于原本高端的小众药变身大众药，但为数众多的企业瞬间涌入单一药品市场其实并不利于仿制药的良性发展。
　　一位不愿署名的知情人士告诉《中国经济和信息化》记者，目前中国大量仿制药无非两种标准：“一种无效但安全，一种略有效果但安全。”若长此以往，中国仿制药市场可能终会被撕下“安全”面具。
　　即将爆发的“伟哥”之战，或是中国药企一次从迷失中走出的良机。不过，中国药企要先看清危机。截至明年年底，中国药品市场将有631款药的专利到期，蕴藏超千亿美元的巨大商机，且不说中国药企关注，就连曾对仿制药不屑一顾的辉瑞公司也开始放下身段备战仿制药。
　　据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会统计，截至2012年，协会旗下的37家会员公司，70%以上已在中国设立超过50家制药厂进军仿制药，其中不乏阿斯利康、诺华制药等巨头。
　　此外，世界仿制药市场还有来自印度、南非等国家的玩家，仅2012年印度就有超过20家药企的仿制药通过美国食品药品监督管理局的认证，南非企业生产的仿制药甚至占据了美国10%的市场份额。
　　面对前狼后虎，中国仿制药企业似乎并未做好准备。直到今天，仍然有不少人会把仿制药定义为山寨药，甚至质疑仿制药的研发难度。这种质疑并不难以理解，因为国内仿制药多半技术含量不高且终端市场竞争激烈。
　　中国仿制药不足10%的利润率还不到国际水平的一半，低利润背后是中国仿制药较高的研发成本和混乱的价格竞争。以退烧药安乃近为例，这款单片均价不足0.1元的药品，吸引了国内100余家药厂角逐。
　　在研发环节，国内繁杂的审批流程也延迟了仿制药上市的时间，甚至让药企错失商机。“在欧盟，做仿制药审批不需要检验原研药的合理性，只需比较仿制药和原研药的药效，这比国内简单得多。在国内需要验证原研药的药效，而原研药的药效早已经得到了印证。”周清告诉记者。
　　除了审批和注册程序的简易化，欧美国家还对仿制药质量要求更为严格和明确。
　　中国医学科学院细胞工程中心副主任、病毒生物技术国家工程研究中心副主任马宁宁告诉《中国经济和信息化》记者：“国家食品药品监督管理总局对仿制药质量的规范和要求并不明确，更多还只是停留在没有副作用、安全的基础上，而对于仿制药的法规至今没有规范的要求出台。”
　　希望国家尽快出台有科学依据、可以执行、符合国情、清晰的执法依据，这是记者在采访过程中听到的最多呼声。
　　面对万艾可等明星药品专利保护将过期，广州药业(25.06, 1.23, 5.16%)公司曾说，将在专利到期前仿制出“伟哥”，当然如此声明的不仅一家，但究竟谁能先推出中国“伟哥”，目前还没有答案。
年青人，酒肉饭后侃侃大山而已。何必认真呢。
这个，帖子是有点长了！看着屏幕眼都花了。
初级热心勋章
初级热心勋章
无限扩大经管职场人脉圈！每天抽选10位免费名额，现在就扫& 论坛VIP& 贵宾会员& 可免费加入
&nbsp&nbsp|
&nbsp&nbsp|
&nbsp&nbsp|
&nbsp&nbsp|
&nbsp&nbsp|
&nbsp&nbsp|
如有投资本站或合作意向，请联系（010-）；
邮箱：service@pinggu.org
投诉或不良信息处理：（010-）
京ICP证090565号
论坛法律顾问：王进律师}