药物稳定性试验指导原则
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&&&&&& 稳定性试验的基本要求有以下几个方面。(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工艺应与大生产一致。(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。一、原料药&&&& 原料药要进行以下试验。(一)影响因素试验&&&& 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。1．高温试验&&&&& 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5％)，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。2．高湿度试验&&&&& 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液(15.5～60℃，相对湿度75％±1％)或KNO3饱和溶液(25℃，相对湿度92.5％)。(二)加速试验&&&& 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度60％±5％的情况下(可用NaNO2饱和溶液，25～40℃相对湿度64％～61.5％)进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。&&&& 对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。(三)长期试验&&&& 长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±2℃进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18个月)，也可用统计分析以确定药物的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其最短的时间为有效期。&&&&&&&
如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不作统计分析。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。&&二、药物制剂药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度、对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在此基础上进行以下试验。(一)加速试验此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件(即温度30℃±2℃，相对湿度60％±5％的情况)下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20％±2％的条件(可用CH3COOK.1 1/2H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5％)进行试验。)长期试验&&&&& 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验未取得足够数据(如只有18个月)，也可用统计分析，以确定药品的有效期。统计分析方法见原料药部分。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。上一篇：下一篇：
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一、中国药典2010版：稳定性试验指导原则
1.药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验，加速试验与长期试验。
2.加速试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。
2.1供试品要求三批，按市售包装，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个月。
2.2乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 30℃±2℃、相对湿度
65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
3.长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度
25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下放置12 个月，或在温度 30℃±2℃、相对湿度 65%±5%的条件下放置 12
稳定性重点考察项目
原料药& & &
& 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
& 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
气雾剂& & &
& 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布
喷雾剂& & &
& 每瓶总吸次、 每吸喷量、 每吸主药含量、有关物质、雾滴分布
鼻用制剂& & &
& 性状、pH 值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
二、化学药物稳定性研究技术指导原则
1.加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。
2.长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。
药品上市后的稳定性研究：药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不是实际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确认上市药品稳定性的最终依据。在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。
加速试验：加速试验是通过使用超常的贮存条件采加速活性原料药或制剂的化学降解或物理变化。它是正规的稳定性研究方案的一部分。这些数据除用于评估长期稳定性研究外，也可以评估在非加速条件下更长时间内的化学变化以及评价在短期超过标签上注明储存条件(如运输过程中可能遇到的情况)时的影响，加速试验研究的结果有时不能预示物理变化。
四、新版GMP
第二百四十九条&&留样
&(一)企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
&(二)应按照经批准的书面规程对留样进行管理。
& &(三)留样应能代表被取样批次的物料或产品。
& &(四)成品的留样
&1．成品的留样应存放在产品放行责任人进行放行审核的企业内。
&2．每批药品均应有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。
&3．留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。
&4．每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查除外)。
&5．如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。
留样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。
6．留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。
7．如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。
& & (五)物料的留样
&1．制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。
&2．除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和包装材料的留样应至少保存至药品放行后两年。
&3．物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。
& &(六)中间产品的留样
& &必要时，中间产品也应按相关规定留样。
第三节&&持续稳定性考察计划
&第二百五十五条&&应按照适当的持续稳定性考察计划监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)。
&第二百五十六条&&持续稳定性考察计划的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
&第二百五十七条&&持续稳定性考察计划主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。
&第二百五十八条&&持续稳定性考察计划应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察计划的设备(尤其是稳定性试验箱)应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
&第二百五十九条&&考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：
& &(一)每种规格、每种生产批量药品的考察批次；
&(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
& &(三)检验方法依据；
& &(四)合格标准；
& &(五)容器密封系统的描述；
& &(六)试验间隔时间(测试时间点)；
&(七)贮存条件(应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件)；
&(八)检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。
&第二百六十条&&考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。
&第二百六十一条&&某些情况下，持续稳定性考察计划中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察计划，除非已经过验证和稳定性考察。
&第二百六十二条&&关键人员，尤其是产品放行责任人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
&第二百六十三条&&应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，并与当地药品监督管理部门磋商。
&第二百六十四条&&应根据所获得的全部数据资料，包括考察计划的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。
1.留样不是稳定性考察，稳定性考察不是留样，二者没有直接关系。留样是用于质量追溯和调查，所以是留样观察，没有异常情况的话，只每年观察外观性状即可。稳定性考察是为了考察药物稳定性，确定药物有效期等，所以要实际进行考察，做多次试验来用数据说话。
2.留样需要观察记录，最终记录跟该批的稳定性考察记录一块存档。留样最好分开国内留样室和国外留样室，分别设置20度和30度的温度控制。留样为2倍全检量。每批原、辅、内包材也要留样。
3.稳定性考察需要一个考察计划，长期按30℃、65%湿度，加速按40℃、75%湿度来考察。按规定时间送检验部检验。统计检验数据，来分析生产异常和工艺改变对质量的影响。
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原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表
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药物稳定性考察期间,如果依据标准变动,是否执行新的标准？
药物稳定性考察期间,如果依据标准变动,是否执行新的标准？
假如稳定性试验已经进行一段时间了，标准进行变更。样品已经进行留样考察了，还怎么两种标准进行比较呢。。
1 经过一段时间的考察后，假如变更后的标准考察不达标，而旧标准可行。。结果应该怎么判定呢。。
2考察期间标准变更，在数据趋势分析上不就不是同一个体系进行分析了吗
个人意见，
1. 如果标准已经变更，考察不达标，结果判定为超标。需要结合实际情况看是否需要进一步考察。
2. 标准变更，与稳定性数据的趋势分析是两件事情。数据趋势分析与采用什么标准无关。
另外，标准变更需要有足够的依据和理由，不是想变就变。变更执行后，就应该按照生效的标准执行。
标准当然不会随意变更，一般都是国家试行标准转正之类的标准变更。
趋势分析应该要在同一个体系条件下才好分析吧~
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